Часы работы з 08:00 до 17:00

Опухоли органов брюшной полости

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ПРЕПАРАТА МУРАМИЛПЕПТИДНОГО РЯДА В КОМПЛЕКСНОЙ

ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

 Е.С. Готько, д.мед.н., професор, заведующий кафедрой клинической онкологии и лучевых методов диагностики Ужгородского национального университета

Введение

В последние десятилетия во многих странах мира, в том числе и в Украине, происходит рост заболеваемости раком толстой кишки (РТК). В настоящее время в структуре онкологической заболеваемости РТК вышел на третье место. Заболеваемость злокачественными новообразованиями слепой и ободочной кишки среди мужчин составляет 11,6, а среди женщин – 9,2 на 100 тыс. взрослого населения. Заболеваемость раком прямой кишки составила среди мужчин 11,0, а среди женщин – 7,1 на 100 000 населения. [1, 6]. В некоторых странах Западной Европы и Америки колоректальный рак (КРР) по частоте переместился на второе место. В США ежегодно выявляется 150 000 новых случаев злокачественных новообразований толстой кишки. Наиболее часто РТК выявляется у лиц старше 50 лет с постепенным снижением уровня заболеваемости в группах населения в возрасте после 75 лет [2, 4]. Но не смотря на довольно четкое увеличение частоты РТК в старших возрастных группах, все чаще это заболевание диагностируют и в молодом возрасте, особенно наследственные формы заболевания. Таким образом, проблема диагностики и лечения РТК приобрела в настоящее время важное социальное значение.

К лечению пациентов с КРР необходимо подходить комплексно. При этом основным методом лечения является хирургическое вмешательство. В последнее десятилетие резектабельность РТК составляет 70–80%, а послеоперационная летальность сократилась до 5%. Пятилетние результаты выживаемости больных в большинстве стран колеблются в диапазоне 50–60%. Лучевая терапия включена в стандарт лечения рака прямой кишки предоперационно для уменьшения стадийности, послеоперационно для сокращения частоты локальных рецидивов и в качестве основного метода лечения неоперабельного местнораспространенного рака. При этом было проведено множество исследований, позволивших подобрать оптимальный режим адъювантной терапии для лечения больных РТК.

Часть больных со II и все больные с III стадией (стадии В и С по Dukes) должны получать адъювантную терапию – вспомогательное, дополняющее хирургические и лучевые методы, лекарственное лечение. Иногда такую терапию называют профилактической. Целью адъювантной терапии является эрадикация микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли, поскольку они служат причиной неудовлетворительных результатов хирургического или лучевого лечения первичного опухолевого очага. В связи с этим задачами адъювантной химиотерапии являются увеличение продолжительности безрецидивного периода, уменьшение частоты развития рецидивов болезни и, как следствие этого – увеличение продолжительности жизни больных. Для осуществления адъювантной химиотерапии используют противоопухолевые агенты, высокоактивные при данном виде опухоли. Терапия должна быть длительной, что обусловлено гетерогенностью популяции опухолевых клеток и прерывистой (часто вследствие токсичности соответствующих препаратов) химиотерапии. Это направление содержит в себе такие опасности, как развитие резистентного к проводимому лекарственному лечению рецидива болезни или вторичных опухолей. Однако правильное применение адъювантной химиотерапии позволяет продемонстрировать ее преимущества при целом ряде злокачественных новообразований человека, в том числе и при колоректальном раке [3, 7].

Одним из самых эффективных препаратов в лечении РТК является 5-фторурацил и его комбинации с левамизолом, лейковорином и пр. Окончательно положительное мнение среди онкологов по поводу ценности профилактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). На фоне такой терапии в группе больных со стадией Dukes С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов – на 41% по сравнению с контролем. Тем не менее эта комбинация уступает в популярности режиму фторурацил + кальция фолинат. Из новых препаратов, проявивших активность при РТК, следует отметить оксалиплатин, относящийся к 3–й генерации ненефротоксических производных платины. В комбинации с фторурацилом и лейковорином он представляет один из наиболее эффективных режимов химиотерапии при метастатическом колоректальном раке [9-11]. Эффективность применения оксалиплатина у больных РТК кишки II и III стадий подтверждена в международном многоцентровом исследовании MOSAIC [8].

Известно, что в ходе химиотерапии цитостатическое повреждение кроветворных клеток костного мозга приводит к снижению числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Наиболее опасным при этом является развитие нейтропении, так как нейтрофилы представляют собой один из главных компонентов естественной защиты организма против инфекции. Степень и длительность нейтропении, развивающейся после химиотерапии, в значительной степени определяет количество жизнеопасных инфекционных осложнений. Однако малообоснованное назначение антибактериальных препаратов и антимикотиков с профилактической целью нередко приводит к ухудшению состояния больных и течения основного заболевания из-за иммуносупрессивных свойств этих препаратов, а также их возможных гепатотоксических и нефротоксических эффектов. В связи с этим онкологи видят перспективу в применении эффективных и относительно безопасных иммунокорректоров пептидной природы, которые в последние годы хорошо зарекомендовали себя в клинической практике.

Одним из таких препаратов является Лиастен (глюкозаминилмурамил-пентапептид – ГМПП, ДП «Энзим», Украина) – оригинальный отечественный иммуномодулятор природного происхождения с широким спектром действия. Препарат представляет собой фрагменты клеточной стенки лактобактерий. Он стимулирует функцию макрофагов и нормализирует количество Т-лимфоцитов; активирует клетки моноцитарно-макрофагального ряда, фагоцитоз, повышает активность лизосомальных ферментов, продукцию активных форм кислорода, усиливает цитотоксический эффект макрофагов по отношению к опухолевым клеткам. Препарат усиливает синтез провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-1, повышает цитотоксическую активность естественных клеток-киллеров. Иммуномодулирующая активность препарата проявляется также в том, что он сохраняет эндокринную функцию тимуса, способствует уменьшению уровня циркулирующих иммунных комплексов. Кроме того, препарат способствует стимуляции лейкопоэза, обладает слабым антиметастатическим и противоопухолевым действием, уменьшает выраженность побочных эффектов химио- и лучевой терапии.

Препарат назначают как иммуномодулирующее средство при различных заболеваниях, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом, лейкопенией, в частности при химио- и лучевой терапии больных онкологического профиля и пациентов с лейкозом с целью снижения токсического действия цитостатиков; при острых и хронических лучевых поражениях; при хирургическом лечении онкологических заболеваний и пациентов других категорий. Он также показан при острых и хронических бактериальных и вирусных инфекциях, для лечения пациентов с лейкопенией различного происхождения.

Материал и методы

Целью нашей работы было сравнение эффективности и безопасности адъювантных схем терапии больных КРР с иммуномодулирующим препаратом мурамилпептидного ряда (ГМПП) и без него. В исследование были включены 60 пациентов (11 женщин и 49 мужчин) в возрасте от 46 до 69 лет с различными стадиями КРР согласно классификации TNM и с разным объемом оперативного вмешательства (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика больных КРР по стадиям заболевания

Стадия TNM Все больные Основная группа Контрольная группа
Абс. % Абс. % Абс. %  
I T1N0M0 12 20,0 6 20,0 6 20,0  
IIa T1N1M0 34 56,7 16 53,3 18 60,0  
  T2N0M0 3 5,0 2 6,7 1 3,3  
IIb T2N1M0 11 18,3 6 20 5 16,7  
Всего 60 100,0 30 100,0 30 100,0  
Оценка значимости различий между группами χ2=0,54  р=0,91  

 

 

Анализируя данные, приведенные в таблице 1, следует отметить, что исследуемые группы были сопоставимы как по составу больных, так и по стадиям их заболевания (р=0,91).

В основной исследуемой группе больных (n=30) каждый цикл терапии включал двухчасовую инфузию лейковорина 200 мг/м2 площади поверхности тела и одновременно (с использованием У-образной инфузионной системы) двухчасовую инфузию оксалиплатина 85 мг/м2, далее болюсную инъекцию фторурацила 400 мг/м2 и затем 22–часовую инфузию фторурацила 600 мг/м2 в течение двух последовательных дней, каждые 14 дней. Всего курс противоопухолевого лечения предусматривал от 4 до 12 циклов. С началом 2 цикла адъювантного лечения в качестве иммуномодулирующего агента пациенты этой группы получали ГМПП по схеме ступенчатой терапии: сначала инъекционно внутримышечно 0,002 г 1 раз в 5 дней (всего – 5 инъекций), а затем по 1 таблетке 2 раза в день сублингвально на протяжении последующих 10 дней. В контрольной группе (n=30) больным был назначен аналогичный курс адьювантной химиотерапии без применения ГМПП. Эффективность и безопасность исследуемого пептидного иммунокорректора оценивалась на основании оценки состояния больных, результатов лабораторных тестов, возможного влияния препарата на частоту и интенсивность проявления побочных эффектов проводимой химиотерапии до начала приема ГМПП, а также в контрольных точках через 2 недели и через 6 недель после начала применения препарата.

Для статистического анализа результатов исследования использованы методы вариационной статистики с оценкой частотных характеристик, средних величин, среднего квадратического отклонения. Сравнение показателей в динамике проводилось с использованием критерия Вилкоксона, а оценка значимости различий между группами по критерию Манна-Уитни. Сравнение групп по частотным характеристикам проводилось с использованием критерия Хи-квадрат (χ2) с поправкой Йетса. Анализ вероятности побочных эффектов адъювантной химиотерапии в контрольной и опытной группах пациентов проводили путем расчета отношения шансов (OR) с оценкой доверительных интервалов и уровней статистической значимости результатов.

Результаты

Исходные уровни лабораторных показателей в исследуемых группах больных приведены в таблице 2.

Таблица 2

Исходные лабораторные показатели в основной и контрольной группах больных

ПОКАЗАТЕЛИ Основная группа Контрольная группа Оценка значимости различий
Х±σ Х±σ (р)
Общий анализ крови
Гемоглобин, г/л 109,3±27,0 111,8±23,9 0,85
Эритроциты 1012 3,2±1,4

 

3,4±1,4 0,78
Лейкоциты 109 9,3±1,1 9,2±2,2 0,91
Нейтрофилы 109 2,6±0,6 2,4±1,1 0,66
Эозинофилы % 2,5±0,6 2,5±0,6 0,99
Нейтрофилы палочкоядерные % 7,1±1,4 6,1±4,1 0,53
Нейтрофилы сегментоядерные % 44,5±11,3 45,6±8,5 0,83
Лимфоциты % 9,3±6,1 9,3±6,1 0,99
Моноциты % 2,8±0,6 2,9±0,8 0,78
СОЭ мм/ч 37,2±14,6 39,4±12,1 0,75
Иммунологические и цитокиновые показатели
CD3+(Т-лимфоциты) 2123,6±288,8 2200,0±288,8 0,61
CD3+CD(16+56)+(TNK-клетки) 178,5±121,0 169,5±85,3 0,87
CD3+CD4+(T-хелперы) 1113,0±800,3 1200,2±660,0 0,82
CD3+CD8+(T-киллеры) 753,2±272,3 753,4±259,9 0,98
CD4+CD8+(дубль-позитивные Т-клетки) 13,3±5,5 12,1±5,5 0,67
CD3-CD8+(активированные NK-клетки) 74,6±2,8 74,4±2,9 0,89
Соотношение CD4/CD8 0,9±0,3 0,9±0,3 0,99
CD3-CD(16+56)+(NK-клетки) 148,1±57,8 144,5±35,8 0,88
CD19+(В-лимфоциты) 172,3±46,8 169,2±30,3 0,88
CD25+(Рецептор ИЛ-2) 150,6±38,5 150,4±38,5 0,99
HLA DR+ 414,9±66,0 400,6±57,8 0,66
CD3+HLADR+(активированные Т-клетки) 101,1±24,8 102,3±19,3 0,92
CD(16+56)+HLADR+(активированные NK-клетки) 20,3±8,3 20,5±8,3 0,96
CD95+ 43,4±16,5 42,6±22,0 0,94
ИФН-a спонтанная, пг/мл 15,3±11,0 15,1±11,0 0,97
ИФН-a индуцированная, пг/мл 123,6±30,3 122,2±27,5 0,93
TNFa, пг/мл 83,4±16,5 89,8±11,0 0,38

Примечание: р – оценка значимости различий исходных уровней показателей в основной и контрольной группах по критерию Манна-Уитни.

Как видно из представленных результатов, основная и контрольная группы сопоставимы – различия статистически не значимы по всем лабораторным показателям (p>0,05). Анализ динамики исследуемых показателей представлен в таблицах 3 и 4.

Таблица 3

Лабораторные показатели в основной и контрольной группах больных через 2 недели лечения

ПОКАЗАТЕЛИ Основная группа Контрольная группа
Х±σ Динамика

0 – 2 недели, %

Оценка (р)

0 – 2 недели

Х±σ Динамика

0 – 2 недели, %

Оценка (р)

0 – 2 недели

Общий анализ крови
Гемоглобин, г/л 119,1±11,6 +9,0 0,181 109,7±6,1 -1,9 0,408
Эритроциты 1012 3,9±1,1 +21,9 0,139 4,1±0,8 +20,6 0,117
Лейкоциты 109 8,1±1,7 -12,9 0,051 9,1±1,7 -1,1 0,460
Нейтрофилы 109 2,4±0,6 -7,7 0,241 2,2±0,3 -8,3 0,315
Эозинофилы % 2,3±0,3 -8,0 0,187 2,3±0,3 -8,0 0,187
Нейтрофилы палочкоядерные % 6,4±3,9 -9,9 0,320 6,6±2,5 +8,2 0,388
Нейтрофилы сегментоядерные % 52,5±22,8 +18,0 0,195 49,3±19,8 +8,1 0,319
Лимфоциты % 13,3±3,0 +43,0 0,055 13,3±3,0 +43,0 0,055
Моноциты % 3,1±0,3 +10,7 0,092 3,1±0,3 +6,9 0,265
СОЭ мм/ч 33,8±17,6 -9,1 0,342 33,8±17,6 -14,2 0,237
Иммунологические и цитокиновые показатели
CD3+(Т-лимфоциты) 2356,3±338,3 +11,0 0,078 2130±577,5 -3,2 0,383
CD3+CD(16+56)+(TNK-клетки) 194,2±79,8 +8,8 0,383 190,2±57,8 +12,2 0,291
CD3+CD4+(T-хелперы) 1236,5±517,0 +11,1 0,361 1363,5±522,5 +13,6 0,298
CD3+CD8+(T-киллеры) 821,2±203,5 +9,0 0,292 741,6±165,0 -1,6 0,460
CD4+CD8+(дубль-позитивные Т-клетки) 14,3±2,8 +7,5 0,328 13,1±5,5 +8,3 0,362
CD3-CD8+(активированные NK-клетки) 82,2±8,3 +10,2 0,010 82,6±8,3 +11,0 0,006
Соотношение CD4/CD8 1,0±0,6 +11,1 0,328 1,0±0,6 +11,1 0,328
CD3-CD(16+56)+(NK-клетки) 183,6±74,3 +24,0 0,152 182,6±46,8 +26,4 0,040
CD19+(В-лимфоциты) 188,1±85,3 +9,2 0,328 177,5±57,8 +4,9 0,364
CD25+(Рецептор ИЛ-2) 166,2±33,0 +10,4 0,200 166,2±33,0 +10,5 0,197
HLA DR+ 451,5±57,8 +8,8 0,128 440,3±79,8 +9,9 0,136
CD3+HLADR+(активированные Т-клетки) 112,3±38,5 +11,1 0,252 108,9±16,5 +6,5 0,238
CD(16+56)+HLADR+(активированные NK-клетки) 17,2±2,8 -15,3 0,165 17,7±2,8 -13,7 0,190
CD95+ 44,8±13,8 +3,2 0,429 46,1±13,8 +8,2 0,356
ИФН-a спонтанная, пг/мл 17,6±2,8 +15,0 0,290 17,2±2,8 +13,9 0,306
ИФН-a индуцированная, пг/мл 137,5±24,8 +11,2 0,166 139,8±30,3 +14,4 0,121
TNFa, пг/мл 56,3±11,0 -32,5 0,001 55,6±11,0 -38,1 0,001

Примечание: р – оценка значимости различий показателей через 2 недели относительно исходного уровня (критерий Вилкоксона).

Через 2 недели после начала лечения отмечается повышение уровня большинства иммунологических и цитокиновых показателей. Положительная динамика изменений за указанный период статистически не значима практически по всем показателям и сопоставима в основной и контрольной группах. Статистически значимое повышение (p<0,01) выявляется только для показателя CD3-CD8+(активированные NK-клетки) — +10,2% в основной и +11,0% в контрольной группах. Существенное снижение происходит по показателю TNFa: на -32,5% в основной и -38,1% в контрольной группе (p<0,01). По другим иммунологическим показателям динамика прироста менее выражена, или статистически не значима за счет высокой вариабельности показателей в группах сравнения.

В ходе лечения пациенты основной исследуемой группы субъективно отмечали ощутимое улучшение своего общего состояния, а при прохождении контрольных точек мы зафиксировали тенденцию к нормализации гематологических показателей, а также к стабильному росту количества активных иммунокомпетентных клеток от 2 к 6 неделе применения ГМПП.

Таблица 4

Лабораторные показатели в основной и контрольной группах больных через 6 недель

ПОКАЗАТЕЛИ Основная группа Контрольная группа
Х±σ Динамика

0 – 6 недель, %

Оценка (р)

0 – 6 недель

Х±σ Динамика

0 – 6 недель, %

Оценка (р)

0 – 6 недель

Общий анализ крови
Гемоглобин, г/л 123,5±15,4 +13,0 0,107 123,5±12,7 +10,5 0,120
Эритроциты 1012 4,2±0,8 +31,3 0,046 4,3±0,8 +26,5 0,064
Лейкоциты 109 8,0±2,5 -14,0 0,096 8,1±2,5 -12,0 0,182
Нейтрофилы 109 2,8±0,3 +7,7 0,187 1,8±0,3 -25,0 0,075
Эозинофилы % 1,9±3,6 -24,0 0,325 1,9±3,6 -24,0 0,325
Нейтрофилы палочкоядерные % 5,8±1,4 -18,3 0,036 5,5±1,4 -9,8 0,353
Нейтрофилы сегментоядерные % 60,1±10,7 +35,1 0,004 51,9±11,0 +13,8 0,109
Лимфоциты % 19,9±6,6 +114,0 0,001 19,8±6,2 +113,0 0,001
Моноциты % 5,2±1,7 +85,7 0,000 5,2±1,7 +79,3 0,001
СОЭ мм/ч 31,1±13,5 -16,4 0,201 29,1±5,0 -26,1 0,017
Иммунологические и цитокиновые показатели
CD3+(Т-лимфоциты) 2458,1±327,3 +15,8 0,020 2190,0±302,5 -0,5 0,474
CD3+CD(16+56)+(TNK-клетки) 259,3±41,3 +45,3 0,044 266,5±30,3 +57,2 0,002
CD3+CD4+(T-хелперы) 1342,7±404,3 +20,6 0,242 1390±550,0 +15,8 0,273
CD3+CD8+(T-киллеры) 1092,6±242,0 +45,1 0,006 870,4±148,5 +15,5 0,152
CD4+CD8+(дубль-позитивные Т-клетки) 19,2±5,5 +44,4 0,021 19,2±5,5 +58,7 0,007
CD3-CD8+(активированные NK-клетки) 90,4±2,8 +21,2 0,001 90,3±2,8 +21,4 0,001
Соотношение CD4/CD8 1,2±0,3 +33,3 0,019 1,0±0,3 +11,1 0,241
CD3-CD(16+56)+(NK-клетки) 250,3±44,0 +69,0 0,001 223,1±24,8 +54,4 0,001
CD19+(В-лимфоциты) 244,6±52,3 +42,0 0,003 211,5±52,3 +25,0 0,029
CD25+(Рецептор ИЛ-2) 218,8±35,8 +45,3 0,001 218,2±35,8 +45,1 0,001
HLA DR+ 499,1±79,8 +20,3 0,015 479,4±74,3 +19,7 0,012
CD3+HLADR+(активированные Т-клетки) 122,7±24,8 +21,4 0,047 110,2±8,3 +7,7 0,152
CD(16+56)+HLADR+(активированные NK-клетки) 29,5±5,4 +45,3 0,007 24,1±8,2 +17,6 0,200
CD95+ 55,3±5,7 +27,4 0,032 54,1±8,5 +27,0 0,092
ИФН-a спонтанная, пг/мл 19,2±5,3 +25,5 0,193 17,1±5,5 +13,2 0,328
ИФН-a индуцированная, пг/мл 149,4±13,8 +20,9 0,018 151,3±18,5 +23,8 0,003
TNFa, пг/мл 72,1±16,5 -13,5 0,094 59,4±11,0 -33,9 0,001

Примечание: р – оценка значимости различий показателей через 6 недель относительно исходного уровня (критерий Вилкоксона).

Через 6 недель мы можем отметить существенный статистически значимый (p<0,05) прирост практически всех иммунологических показателей в основной группе от +15,8% до 69,0%. Наиболее значимое повышение уровня показателей в основной группе отмечается для CD3-CD(16+56)+(NK-клетки) – с 148,1±57,8 до 250,3±44,0 (р=0,001); CD19+(В-лимфоциты) – с 188,1±85,3 до 244,6±52,3 (р=0,003); CD25+(Рецептор ИЛ-2) с 150,6±38,5 до 218,8±35,8 (р=0,001); CD3+CD8+(T-киллеры) с 753,2±272,3 до 1092,6±242,0 (р=0,006); CD3+CD(16+56)+(TNK-клетки) с 178,5±121,0 до 259,3±41,3 (р=0,044); CD95+ с 43,4±16,5 до 55,3±5,7 (р=0,032). Индекс CD4/CD8 у этих больных в среднем возрос от 0,9 до начала лечения до 1,2 к 6 неделе лечения. В контрольной группе также отмечается повышение лабораторных показателей функции иммунной системы и цитокинового профиля, но указанная динамика была менее выражена. Для большинства показателей характерным является не только оптимизация их уровня, но и снижение вариабельности в исследуемых группах к 6-й неделе наблюдения.

Среди лабораторных параметров общего анализа крови наиболее существенная положительная динамика отмечается по уровню лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов сегментоядерных, эритроцитов. Снижение уровня показателей за 6-ти недельный период наблюдения характерно для СОЭ, эозинофилов, палочкоядерных нейтрофилов.

Разнонаправленная динамика (повышение в основной группе и снижение в контрольной) проявляется для следующих показателей: нейтрофилы – +7,7% в основной и -25,0% в контрольной; CD3+(Т-лимфоциты) – +15,8% в основной и -0,5% в контрольной.

Снижение уровня показателя в целом характерно для TNFa в обеих группах, но было более выраженным в контрольной группе (-13,5% та -33,9% соответственно). При этом на 2 неделе было отмечено заметное снижение его концентрации (-32,5% в основной и -38,1% в контрольной), что, по-видимому, связано с реакцией на проведение химиотерапии. Однако к 6-й неделе после перехода с инъекционной на сублингвальную форму препарата ГМПП, концентрация TNFa у пациентов заметно возросла до средних значений 72,1±16,5 пг/мл, но при этом практически не изменилась в контрольной группе.

Обсуждение

Обобщенная характеристика контрольной группы больных на фоне адъювантной химиотерапии без применения иммуномодулирующего препарата мурамилпептидного ряда позволяет сделать вывод о постепенной нормализации гематологических и иммунологических показателей (таблица 4) Однако на фоне нормализации уровня гемоглобина, увеличения количества эритроцитов и лейкоцитов, сохранялся относительно низкий уровень нейтрофилов. Мы отметили, что уровень активированных Т-киллеров и NK-клеток в целом повторял тенденции референтной группы, однако нормализация показателя CD4/CD8 происходила медленнее, а уровень интерферона и TNFa практически не возрастал. Сравнительная оценка динамики некоторых иммунологических показателей приведена на рисунке 1.

Рис. 1 Сравнительная динамика ключевых лабораторных показателей в исследуемых группах через 6 недель (в %).

Наиболее существенные различия по динамике показателей характерны для уровня нейтрофилов (различия между группами составляют 32,7%), CD3+CD8+ (T-киллеры) (различия составляют 29,6%),       соотношение CD4+/ CD8+ (различия 22,2%), CD (16+56)+HLA DR+(активированные NK-клетки) (межгрупповые различия 27,7%).

При анализе случаев возможных побочных эффектов цитостатической терапии мы наблюдали, что в контрольной группе у большего количества больных эти явления присутствовали как на втором, так и на четвертом цикле адъювантной химиотерапии: диарея сохранялась у 2 (6,6%) пациентов, рвота у 7 (23,3%), астения у 12 (40,0%), головная боль у 11 (36,6%), периферическая нейропатия возникла у 2 (6,6%) больных. В основной группе все эти побочные реакции также присутствовали, однако к 6 неделе частота их выявления была существенно ниже: диарея была у 1 (3,3%) пациента, рвота у 3 (10,0%), астения у 5 (16,6%), головная боль у 4 (13,3%), периферическая нейропатия возникла у 1 (3,3%) пациента. Сравнительная оценка шансов выявления побочных эффектов у пациентов контрольной и основной групп приведены в таблице 5.

Таблица 5

Оценка вероятности выявления побочных эффектов адъювантной химиотерапии в контрольной группе по сравнению с основной на 6 неделе.

Побочные эффекты Отношение шансов

OR (CI)

Оценка р
Периферическая нейропатия 2,1 (0,18 – 24,1) р=0,55
Головная боль 3,7 (1,04 – 13,6) р=0,034
Астения 3,3 (1,02 – 11,1) р=0,044
Рвота 2,7 (0,6 – 11,8) р=0,16

Примечание: OR (CI) – отношение шансов и доверительный интервал.

 

По частоте побочных явлений в ранние периоды наблюдения (2 недели) не удалось выявить существенных различий. Однако к 6-й неделе лечения вероятность диагностики побочных явлений в контрольной группе превышает аналогичные шансы для основной группы по всем их возможным видам с наиболее значимыми различиями по частоте выявления головной боли (р=0,034) и астении (р=0,044).

На фоне нейтропении у 1 пациентки контрольной группы возникло обострение хронического пиелонефрита с развитием лейкоцитурии, повышением температуры тела до 38,30 С, ухудшением общего состояния. Для лечения этого осложнения был назначен цефоперазон/сульбактам, что позволило в течение 7 дней добиться ремиссии хронического пиелонефрита. У 1 пациента после 3 цикла адъювантной химиотерапии был диагностирован кандидоз слизистой оболочки рта, в связи с этим ему пришлось назначить флуконазол.

Заключение

Анализируя полученные результаты, можно утверждать, что присоединение иммуномодулирующего препарата мурамилпептидного ряда к схеме адъювантной химиотерапии пациентов, прооперированных по поводу КРР, приводит к заметному улучшению гематологических и иммунологических показателей, способствует активации противоопухолевого иммунитета, что может послужить основой для профилактики рецидивов и метастазов. Препарат продемонстрировал способность предотвращать развитие нейтропении в ходе применения цитостатиков, а также позитивное воздействие на иммунокомпетентные клетки, которые играют ключевую роль в защите организма от возможной инфекции.

Наиболее важным, на наш взгляд, терапевтическим эффектом иммуномодулирующего препарата мурамилпептидного ряда является его комплексное антитоксическое и органопротекторное действие в ходе химиотерапии. Можно обоснованно утверждать, что препарат обладает мощным регуляторным потенциалом, запуская механизмы защиты органов и тканей от токсичных агентов и восстанавливая нарушенные метаболические процессы. В основной (исследуемой) группе пациентов частота проявления таких распространенных побочных реакций химиотерапии как рвота, головная боль, астения и периферическая нейропатия была ниже, чем у больных контрольной группы.

Итоги этой работы позволяют нам дать позитивную оценку природному отечественному иммуномодулирующему средству мурамилпептидного ряда и рекомендовать его как препарат сопровождения в схемах комплексной терапии пациентов с колоректальным раком.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Рак в Україні, 2007–2008 (2009). Бюл. національного канцер-реєстру України №10. – Київ, 104 с.
  2. Мартынюк В.В. (2004). Рак толстой кишки (заболеваемость, смертность,
    факторы риска, скрининг) // Практическая онкология: избранные лекции. – СПб., С. 151–161.
  3. Переводчикова Н.И. (2004). Химиотерапия метастатического колоректального рака //Практическая онкология: избранные лекции. – СПб., С. 230–244.
  4. Пророков В.В., Малихов А.Г., Кныш В.И. (2004). Современные принципы диагностики и скрининга рака прямой кишки //Практическая онкология: избранные лекции. – СПб., С. 162–167.
  5. Царьков П.В.,Воробьев Г.И., Одарюк Т.С. (2004). Место и роль расширенной аорто–подвздошно–тазовой лимфаденэктомии в лечении рака
    нижнеампулярного отдела прямой кишки // Практическая онкология: избранные лекции. – СПб., С. 168–180.
  6. Bertario L. (1999). Reducing colorectal cancer mortality by repeated faecal
    occult blood test a nested case–control study // Eur. J. Cancer. V. 35. P. 973–977.
  7. Billingham B.P. (1994). Extended lymphadenectomy for rectal cancer: cure
    vs quality of life // Int. Surg. V. 79. №1. P. 11–22.
  8. Schrag D., Weeks J. (1999). Costs and cost–effectiveness of colorectal cancer
    prevention and therapy //Semin. Oncol. V. 26. P. 561–568.
  9. Takahashi T., Veno M., Azekura K., Ota H. (1997). The lymphatic spread of
    rectal cancer and effect of dissection: Japanese contribution and experience
    // Soreide O., Norstein J. Rectal cancersurgery. – Berlin, Heidelberg: Springer–Verlag, P. 164–180.
  10. Garth A.K., Newsome C.M., Simmance N. et al. (2010). Nutritional status, nutrition practices and post-operative complications in patients with gastrointestinal cancer // J. Hum. Nutr. Diet. V. 23. Р. 393–401.
  11. Jeffery K.M., Harkins B., Cresci G.A. et al. (1996). The clear liquid diet is no longer a necessity in the routine postoperative management of surgical patients //Am. Surg. V .62. Р. 167–170.

 

РЕЗЮМЕ

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ПРЕПАРАТА МУРАМИЛПЕПТИДНОГО РЯДА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

Е.С.Готько (рус.)

Кафедра клинической онкологии и лучевых методов диагностики Ужгородского национального университета (Ужгород, Украина)

Цель исследования – изучение эффективности и безопасности адъювантной схемы терапии больных колоректальным раком с применением иммуномодулирующего препарата мурамилпептидного ряда. Методы исследования – клинические, иммунологические, статистические. В исследование были включены 60 пациентов в возрасте от 46 до 69 лет с различными стадиями колоректального рака и с разным объемом оперативного вмешательства. Присоединение иммуномодулирующего препарата мурамилпептидного ряда к схеме адъювантной терапии пациентов, прооперированных по поводу колоректального рака, приводит к заметному улучшению гематологических и иммунологических показателей, способствует активации противоопухолевого иммунитета. Препарат продемонстрировал способность предотвращать развитие нейтропении в ходе применения цитостатиков, позитивное воздействие на иммунокомпетентные клетки, а также комплексное антитоксическое и органопротекторное действие. Он может быть рекомендован в качестве препарата сопровождения в схемах комплексной терапии пациентов с колоректальным раком.

Ключевые слова: колоректальный рак, адъювантная химиотерапия, иммуномодулятор мурамилпептидного ряда.

РЕЗЮМЕ

ДОСВІД ЗАСТОСУВАННЯ ІМУНОМОДУЛЮЮЧОГО ПРЕПАРАТУ МУРАМІЛПЕПТИДНОГО РЯДУ В КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА КОЛОРЕКТАЛЬНИЙ РАК

Є.С.Готько (рос.)

Кафедра клінічної онкології та променевих методів діагностики Ужгородського національного університету (Ужгород, Україна)

Мета дослідження – вивчення ефективності і безпечності ад’ювантної схеми терапії хворих на колоректальний рак з використанням імуномодулюючого препарату мурамілпептидного ряду. Методи дослідження – клінічні, імунологічні, статистичні. В дослідження були включені 60 пацієнтів у віці від 46 до 69 років з різними стадіями колоректального раку і з різним об’ємом оперативного втручання. Приєднання імуномодулюючого препарату мурамілпептидного ряду до схеми ад’ювантної терапії пацієнтів, прооперованих з приводу колоректального раку, призводить до помітного покращення гематологічних та імунологічних показників, сприяє активації протипухлинного імунітету. Препарат продемонстрував здатність попереджати розвиток нейтропенії в ході використання цитостатиків, позитивний вплив на імунокомпетентні клітини, а також комплексну антитоксичну та органопротекторну дію. Він може бути рекомендований в якості препарату супроводу в схемах комплексної терапії пацієнтів з колоректальним раком.

Ключові слова: колоректальний рак, ад’ювантна терапія, імуномодулятор мурамілпептидного ряду.

The experience of application of the immunomodulating preparation of muramilpeptide range in complex therapy of patients with colorectal cancer

E.S. Got’ko (rus)

The department of clinical oncology and radio methods diagnostics of Uzhgorod National University (Uzhgorod, Ukraine)

Research objective – the study of efficiency and safety of adjuvant scheme of chemotherapy of patients with colorectal cancer with the application of immunomodulating preparation of muramilpeptide range. Research methods – clinical, immunological, statistic. The study included 60 patients in the age from 46 to 69 with the various stages of colorectal cancer with different extent of surgical procedure. The use of the immunomodulating preparation of muramilpeptide range in the scheme of the adjuvant chemotherapy of patients operated on colorectal cancer results in the better hematologic and immunologic indexes, promotes the activation of antitumoral immunity. The preparation showed the ability to prevent the development of granulopenia when using cytostatics, the positive influence on immunocompetent cells and also the complex antitoxic and organoprotective action. It can be recommended as the preparation of maintenance in the schemes of complex therapy of patients with colorectal cancer.

Key words: colorectal cancer, adjuvant therapy, immunomodulator of muramilpeptide range

 

 

Оставить комментарий

  Подписаться  
Уведомление о