Опыт применения препарата Хинофуцин у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией I–II стадии в ассоциации с бактериальным вагинозом

О.А. Таран
Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

В статье представлены результаты лечения бактериального вагиноза у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (ЦИН) I–II стадии. Проведенное исследование показало высокую терапевтическую эффективность местного применения препарата Хинофуцин при бактериальном
вагинозе, его хорошую переносимость, что позволяет использовать этот препарат в комплексной терапии бактериального вагиноза у женщин с ЦИН.
Ключевые слова: бактериальный вагиноз, цервикальная интраэпителиальная неоплазия I–II стадии, Хинофуцин, хлорхинальдол.

Бактериальный вагиноз (БВ) как пограничное состояние микробиоценоза влагалища заслуживает особого внимания, поскольку это один из наиболее распространенных видов заболеваний полового тракта женщин. Его определяют как инфекционный невоспалительный синдром, сопровождающийся чрезмерно высокой концентрацией облигатных и факультативно-анаэробных условно-патогенных микроорганизмов во влагалище при резком снижении количества молочнокислых бактерий. На сегодняшний день в структуре инфекций влагалища БВ прочно занимает лидирующее положение. Так, по данным ряда авторов, БВ встречается в различных популяциях женщин с частотой от 16% до
87% [5, 7, 8].

Основной метод диагностики БВ – микроскопия мазков, окрашенных по Граму. БВ необходимо отличать от вагинита, часто пациентки с БВ годами безуспешно лечатся от несуществующего неспецифического вагинита, при этом используя такие антибактериальные препараты, которые еще более осложняют течение БВ. Диагностические критерии БВ (критерии Амселя) это обнаружение «ключевых клеток», гомогенные кремообразные влагалищные выделения, влагалищный рН > 4,5, положительный аминовый тест. Наличие не менее трех из перечисленных выше критериев может
служить основанием для установления диагноза БВ [5–7].

Многие клиницисты при установлении диагноза полагаются только на наличие «ключевых клеток», но этот признак не столь специфичен, как оценка всех четырех критериев. Самым доступным, недорогим и точным лабораторным тестом является окраска влагалищного секрета по Граму. Выделение чистой культуры Gardnerella vaginalis не рекомендуется, так как 58% женщин без БВ имеют высокий уровень этих микробов во влагалищном секрете [7]. По мнению многих авторов, БВ повышает риск манифестации хламидиоза и других генитальных инфекций, а также выступает фактором риска осложнений при акушерско-гинекологических процедурах, беременности и родах [7]. Следует отметить, что наряду с доказанной этиологической ролью вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии цервикальной неоплазии продолжает обсуждаться взаимосвязь между патологией шейки матки и другими вагинальными инфекциями, в том числе, вызванными условно-патогенной флорой. Литературные данные по этому вопросу крайне противоречивы. Так, результаты ряда исследований свидетельствуют о частой ассоциации папилломавирусной инфекции и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН), особенно высокой степени тяжести, с БВ [1, 3, 4, 7].

По данным литературы, у 28% пациенток с БВ выявляют клеточные атипии. Ассоциации между бактериальным вагинозом и ЦИН можно объяснить тем, что бактерии продуцируют нитрозамины, которые при взаимодействии с ВПЧ является кофакторами неопластической трансформации, то есть вагинальный дисбиоз рассматривается как потенциальный кофактор цервикального канцерогенеза [2]. Кроме того, рН содержимого влагалища, которое, в свою очередь, зависит от Lactobacillus spp., влияет на процесс плоскоклеточной метаплазии, может стимулировать картину клеточной атипии и стать этапом трансформации нормальной клетки в злокачественную [5]. Состояние микрофлоры влагалища у пациенток с заболеваниями шейки матки требует дальнейшего изучения не только с точки зрения генеза ЦИН. Нормализация вагинального микробиоценоза является важным этапом лечения любой патологии нижнего отдела генитального тракта, в том числе заболеваний шейки матки. Нормальная цервиковагинальная микрофлора, являясь естественным физиологическим барьером, обеспечивает устойчивость генитального тракта к действию различных инфекционных агентов, представляет собой чувствительную систему, меняющуюся под действием как эндогенных, так и экзогенных факторов. В настоящее время любой вариант нарушения вагинального биотопа необходимо рассматривать как состояние дисбиоза влагалищной микрофлоры. Широкое использование химиотерапевтических и антибактериальных средств в комплексном лечении заболеваний шейки матки может оказывать негативное влияние на нормальную флору генитального тракта, вызывать или усиливать дисбиотические нарушения и снижать эффективность этого лечения [4].

С учетом растущих показателей антибиотикорезистентности и опасности распространения супербактерий, устойчивых ко всем известным антибиотикам, при лечении БВ целесообразно применять средства из группы антисептиков [7]. Важное значение в комплексе лечебных мероприятий имеет местная терапия, направленная на нормализацию вагинальной микрофлоры. Это в основном применение лекарственных препаратов в форме свечей. Существует достаточно большое количество этих лекарственных форм как импортных, так и отечественных производителей. В последнее время наше внимание привлекли свечи, производимые АО «Лекхим-Харьков» Хинофуцин, которые содержат 0,015 г хлорхинальдола на гидрофильной основе. Они оказывают противогрибковое действие на грибы рода Aspergillus и рода Penicillium, дрожжевые и дрожжеподобные ( Candida albicans и др.) грибы, а также на дерматофиты, обладают антимикробным действием на грампозитивные, грамнегативные бактерии ( Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium diphtheriae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Escherichia coli), простейшие ( Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis). Препарату свойственна умеренная гиперосмолярная активность, вследствие которой он поглощает влагалищные выделения. Свечи Хинофуцин применяют для лечения кольпитов, вульвовагинитов грибковой и неспецифической бактериальной этиологии, смешанной бактериальной и грибковой инфекции. Назначают по 1-2 суппозитория вагинально ежедневно в течение 10 суток.

В настоящее время также очевидно, что стандартная схема лечения БВ должна включать два этапа:

противомикробную терапию и восстановление микробиоценоза. По-видимому, именно пренебрежение вторым этапом лечения обусловливает довольно высокую частоту рецидивов [7]. В связи с изложенным выше становится очевидной необходимость дальнейшего изучения этиопатогенетических факторов, клинических проявлений, морфологических особенностей ЦИН, особенно I и II стадии на фоне БВ для разработки адекватной диагностики и эффективных методов лечения исследуемой патологии.

Цель исследования: оценка результатов применения
препарата Хинофуцин (хлорхинальдол 0,015 г) в комплексной терапии у женщин с БВ и ЦИН I и II
стадий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

За период 2013–2014 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии № 1 Винницкого национального медицинского университета были обследованы 112 пациенток с верифицированной цервикальной неоплазией I и II стадий, с жалобами на усиление выделений из половых путей. В соответствии с критериями включения/исключения из них были отобраны 67 пациенток с диагнозом БВ. Больные в зависимости от метода лечения были разделены на две группы: I – основная – 37 пациенток, которым на первом этапе проводили местное лечение БВ препаратом Хинофуцин, на втором хирургическое лечение ЦИН; II – группа сравнения – 30 пациенток, которым сразу проводили коррекцию патологии шейки матки. Во всех случаях проводили лабораторное обследование с помощью теста Папаниколау и ПЦР-РВ. Материалом для исследования служили образцы содержимого канала шейки матки.

Диагностику БВ проводили на основании микроскопии вагинальных мазков, окрашенных по Граму. Микроскопическую картину вагинального секрета оценивали по содержанию эпителиальных клеток, соответствующих поверхностным, средним и более глубоким слоям слизистой оболочки влагалища, по наличию «ключевых» клеток, выраженности лейкоцитарной реакции, уровню общего микробного обсеменения (массивная, большая, умеренная, низкая), а также по видовому составу микрофлоры (дифференциация микроорганизмов по их морфологическим и тинкториальным свойствам, определение соотношения бактериальных морфотипов).

Исследование биоценоза влагалища проводили с использованием реагентов Фемофлор в детектирующем амплификаторе ДТ-96 согласно инструкции производителя. С помощью специализированного программного обеспечения рассчитывали количество [в геном-эквивалентах на миллилитр (е/мл)] общей бактериальной массы (ОБМ), лактобацилл и различных групп условно- патогенных микроорганизмов. Также определяли долю нормофлоры, факультативно-анаэробных микроорганизмов и анаэробных микроорганизмов в процентах всех выявленных бактерий [2]. Пациентки І группы в комплексном лечении патологии шейки матки и БВ принимали свечи Хинофуцин по 1 вагинальному суппозиторию дважды в день в течение 10 сут.

Пациентки II группы получали лечение ЦИН по стандартной схеме, без учета вагинальной биоты. Женщинам обеих групп  было проведено хирургическое лечение ЦИН – лазерная вапоризация или радиоволновая эксцизия, в зависимости от показаний. Исследование соответствовало принципам, изложенным в Хельсинской декларации (1989), Сеул (2008). Женщины, которые были включены в исследование, давали письменное согласие на участие в нем. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью пакета компьютерных программ Statistica for Windows 6,0. Для оценки различий показателей в группах применялся U- критерий Манна–Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании участвовали женщины в возрасте 19–37 лет. Средний возраст составил 26±3,2 года. БВ впервые был диагностирован у 51 (76,1%) пациентки, рецидивирующая форма заболевания с чередованием обострений и клинических ремиссий отмечалась у 8 (23,9%). Регулярные менструации были у всех женщин, которые были включены в исследование. Из перенесенных гинекологических заболеваний хронический сальпингит отмечали у 17 женщин (45,9%) I группы и у 16 (53,3%) – II. Клиническая картина БВ характеризовалась гиперемией вульвы и ее отеком, гиперемией слизистой оболочки влагалища, обильными желтовато-белыми выделениями из половых путей. Выделения из влагалища чаще были обильными у 49 (73,1%), умеренными – в 18 (26,9%) пациенток. При микроскопии мазков, окрашенных по Граму, «ключевые» клетки как патогномоничный признак БВ были обнаружены в 91,9% женщин.

В случаях отсутствия «ключевых» клеток в мазках имели место характерные изменения качественного состава микрофлоры: отсутствие морфотипов лактобацилл, замена их на ассоциации Gardnerella vaginalis и преимущественно анаэробных бактерий. Оценка нормобиоты урогенитального тракта у женщин с ЦИН I и II стадий при помощи теста Фемофлор 16. Проведенные исследования свидетельствуют, что у 48 женщин (более половины обследуемых) обнаружили подавление нормальной биоты, что делает возможным заселение влагалища патогенными микроорганизмами или чрезмерное размножение условно-патогенных микроорганизмов. В результате проведенного исследования была установлена совокупность признаков, позволяющих определить состояние микробиоценоза влагалища при ЦИН I и ЦИН II как нозологическую форму БВ. Это массивное или большое общее содержание микрофлоры, наличие «ключевых» эпителиальных клеток, преобладание среди микрофлоры морфотипов Gardnerella vaginalis и чисто анаэробных бактерий (Bacteroides-Prevotella, Mobiluncus spp., Fusobacterium spp., Leptotrixia) при отсутствии или очень низком титре морфотипов Lactobacillus spp. Среди обследуемых пациенток у 27 женщин (40,2%) наблюдались повторные рецидивы ЦИН, после проведенной терапии (криодеструкция, лазерная вапоризация) через непродолжительное время. Кроме того, в 19 случаях (28,3%) наблюдалась прогрессия ЦИН I в ЦИН II.

Анализ клинических данных использования вагинальных свечей Хинофуцин у женщин с ЦИН I–II в ассоциации с БВ показал следующие результаты. Так, уменьшение клинических симптомов БВ в основной группе наблюдалось уже на 5-й день от начала лечения. У женщин основной группы исчезли жалобы на зуд, жжение в области вульвы, уменьшилось количество вагинальных выделений. Полное клиническое выздоровление, которое подтверждалось результатами микроскопии мазков, было достигнуто после первого этапа лечения в основной группе у 34 (91,8%) пациенток. У 3 (8,2%) пациенток клиническое и микробиологическое излечение было достигнуто после завершения второго этапа лечения (препараты для нормализации pH и соотношения микрофлоры влагалища).

Контроль хирургического лечения ЦИН (лазерная вапоризация или радиоволновая эксцизия) у пациенток проводили через 1 и 3 мес после окончания комплексного лечения. На время обследования и лечения пациенткам были рекомендованы барьерные методы контрацепции. При проведении контрольной кольпоскопии в основной группе пациенток, которым была проведена комбинированная терапия, средний срок полной эпителизации составлял 27,3±2,2 сут. По- видимому, такой результат объяснялся не только особенностями репарации после лазерного и радиоволнового воздействия, но и предварительной нормализацией биоценоза влагалища [7]. В группе сравнения у обследуемых после хирургической монотерапии патологии шейки матки при кольпоскопии срок полной эпителизации составлял 34,7±3,6 сут. Кроме того, обращает внимание и тот факт, что у женщин основной группы не наблюдалось рецидивов. В группе сравнения у 5 (16,6%) пациенток была отмечена сохраняющаяся эктопия цилиндрического эпителия и в 17 (56,6%) случаях были выявлены жалобы на сохраняющиеся обильные выделения. В ходе исследования побочных эффектов и индивидуальной непереносимости препарата Хинофуцин отмечено не было.

ВЫВОДЫ

Таким образом, при изучении структуры и характера микробной ассоциации обнаружено, что для цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) I и II стадий на фоне бактериального вагиноза характерно преобладание анаэробного дисбиоза со сниженным уровнем лактобацил. Что, по всей
видимости, приводило к повторным рецидивам ЦИН и усилению прогрессии ЦИН I в ЦИН II, а также снижало эффективность хирургического лечения ЦИН. На основании проведенного исследования установлена высокая терапевтическая эффективность местного применения вагинальных свечей Хинофуцин у женщин с ЦИН I–II в ассоциации с бактериальным вагинозом, а также его хорошая переносимость, что позволяет использовать данный
препарат в монотерапии на первом этапе лечения БВ.

Досвід застосування препарату Хінофуцин у жінок з цервікальною інтраепітеліальною неоплазією I–II стадії в асоціації з бактеріальним вагінозом О.А. Таран У статті представлені результати лікування бактеріального вагінозу у жінок з цервікальною інтраепітеліальною неоплазією (ЦIН) I–II стадії. Проведене дослідження показало високу терапевтичну ефективність місцевого застосування препарату Хінофуцин при бактеріальному вагінозі, його хорошу переносимість, що дозволяє цей препарат використовувати в комплексній терапії бактеріального вагінозу у жінок з ЦІН.

Ключові слова: бактеріальний вагіноз, цервікальна інтраепітеліальна неоплазія I–II стадії, Хінофуцин, хлорхінальдол.

Experience of using Chinofucin in women with cervical intraepithelial neoplasia I–II stage in association with bacterial vaginosis O.A.Taran
The article presents the results of the treatment of bacterial vaginosis in women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) I–II stage. The study showed a high therapeutic efficacy of topical Chinofucin in bacterial vaginosis, its good tolerability, which allows the drug to use in complex therapy bacterial vaginosis in women
with CIN.
Key words: bacterial vaginosis, cervical intraepithelial neoplaziya I–II, Chinofucin, chlorchynaldol.

Сведения об авторе
Таран Оксана Анатольевна – Кафедра акушерства и гинекологии №1 Винницкого национального медицинского университета имени Н. И. Пирогова, 21018, г. Винница, ул. Пирогова, 56. E-mail: taranoa@ukr.net

СПИСОК ЛІТЕРАТУРЫ

1. Альвианская Н.Е. Клинико-анатомические основы оптимизации терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени / Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.01. – Челябинск, 2005. – 22 с.
2. Бойко И.В. Клинические особенности хронического цервицита, ассоциированного с ВПЧ- инфекцией / Бойко И.В., Абрамовская О.С., Ахматова А.Н. // Уральский медицинский журнал: акушерство, гинекология, 2008. – № 2 (42). – С. 20–24.
3. Горяева Я.С. Микробиоценоз влагалища у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Материалы Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». – М., 2008. – С. 29–30.
4. Коваль Е.А. Клинико-морфологическая характеристика и оптимизация терапии эктопии цилиндрического эпителия шейки матки, ассоциированной с хроническим цервицитом / Автореф. … дис. канд. мед. наук: 14.00.01. Челябинск, 2005. – 22 с.
5. Микробиологические и иммунологические характеристики дисбиотических нарушений биотопов слизистых оболочек респираторного и урогенитального трактов / Е.А. Воропаева, С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин и др.// Вестн. РАМН. – 2006. – № 1. – С. 3–5.
6. Опыт применения препарата Вагицин-Здоровье в лечении бактериального вагиноза / В.А. Товстановская, А.Б. Прилуцкая// Здоровье женщины. – 2009. – № 4 (40). – С. 133–134.
7. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикуючих врачей/ Под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. – М.: Издательство журнала StatusPraesens, 2014. – 832 с.
8. Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor? /A.Frega, P.Stentells, G.Sperga et al. // Eur J Oncol. – 1997. – Vol. 18. – Iss.1. – P. 76–77.
Журнал «ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ» №10 (96)/2014, УДК 618.146-007.57-006:616.6-008.