Выживаемость больных раком молочной железы при комплексном лечении с использованием природного иммуномодулятора из lactobacillus delbrueckii

Академія медичних наук України

Міністерство охорони здоров’я України
Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України
Асоціація хіміотерапевтів України

УКРАЇНСЬКИЙ ХІМІОТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ

УКРАИНСКИЙ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ • UKRAINIAN CHEMOTHERAPEUTIC JOURNAL

В.И. Тарутинов, В.С. Мосиенко, И.В. Касьяненко, С.И. Шпилевая, В.П. Рогацкая, Л.Т. Хруленко, И. О, Пономарев, Л.О. Гулак, М.Д. Мосиенко, В.М. Пивнюк, Л.Н. Шинкаренко, В.Г. Воспяков, В.Ф. Чехун

Институт онкологии, Киев

Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии, Киев 

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРИРОДНОГО ИММУНОМОДУЛЯТОРА ИЗ LACTOBACILLUS DELBRUECKII

ВВЕДЕНИЕ

Роль иммуномодуляторов в лечении больных онкологического профиля специалисты оценивают неоднозначно. Долгое время считалось, что при развитии опухолевого заболевания происходит угнетение иммунной системы, поэтому все стремления онкологов были направлены на по­вышение показателей иммунного статуса. Однако достичь повышения эффективности противоопухолевой терапии с применением существующих иммунопрепаратов удавалось крайне редко. Кроме того, в ряде случаев интенсивная иммуностимуляция приводила к прогрессированию злокачественного заболевания. В связи с этим постепенно интерес к иммунотерапии, как к специальному методу лечения больных с онкопатологией существенно снизился.

В настоящее время с развитием новых пред­ставлений о многостадийности процесса взаимоотношения опухоли и защитных сил организма [1—3] и появлением оригинальных препаратов с иммуномодулирующими свойствами интерес к иммунотерапии в комплексном лече­нии рака заметно возрос во всем мире.

Все большее внимание исследователей при­влекают препараты природного происхождения, которые оказывают многостороннее влияние на иммунную и другие системы организма [4 — 6].

Одним из новых препаратов этой группы природных иммуномодуляторов является оте­чественный препарат БЛАСТЕН, полученный из клеток молочнокислых бактерий (Lactobacillus Delbrueckii).

Препарат разработан коллективом производ­ственного объединения «Энзим» (Украина) совместно с Государственным научно-исследова­тельским институтом особо чистых биопрепаратов (г. Санкт-Петербург), Институтом экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, НТУ «Киевский политехнический институт» и Институтом фармакологии и токсикологии АМН Украины. Препарат утвержден Фармакологическим комитетом М3 Украины в 1997 г. и зарегистрирован в 2000 г. для промышленного внедрения и широкого клинического применения.

В доклинических исследованиях выявлено, что препарат обладает иммуномодулирующим действием (способствует нормализации показателей гуморального и клеточного иммунитета), оказывает незначительный противоопухолевый и антиметастатический эффект, проявляет выраженные радиопротекторные и антигипоксантные свойства [7]. ПИ практически не токсичен (LD₅₀≈6,5–7,0 г на 1 кг массы тела животных) и не вызывает побочных эффектов в эксперименте на животных.

В клинике установлено, что данный ПИ защищает лейкопоэз, особенно при нейтропении [8], стимулирует Т-клеточное звено иммунной системы [7], способствует сохранению эндокринной функции тимуса, повышает уровень интерлейкинов 1 и 2 [9] и нормализует содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Основным критерием эффективности лечения больных с онкопатологией является выживаемость.

Целью нашей работы стало изучение влияния комплексной терапии с применением ПИ из Lactobacillus Delbrueckii на 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы (РМЖ) II —III стадии.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Препарат использовали в комплексном лечении у 83 больных РМЖ II — III стадии в возрасте 35 — 64 лет (в среднем— 49,39±0,92 года) — основная группа (табл. 1). Контролем служили истории болезни 255 пациентов с диагнозом РМЖ, выбранные из базы данных Национального канцер-регистра Украины методом исторической рандомизации. Группы были сопоставимы по стадии (в соответствии с классификацией TNM), возрасту пациентов, гистологической форме заболевания, способу лечения (р>0,05).

Общая схема лечения 40 больных — РМЖ ПВ, ША, ШВ стадии основной группы (I основная подгруппа) и 115 больных контрольной группы (I контрольная подгруппа) включала неоадъювантную химио- и/или лучевую терапию, выполнение операции, адъювантную химио- и/ или лучевую терапию. У 43 больных РМЖ (IIА, IIВ, IIIА, IIIВ стадии) основной группы (II основная подгруппа) и 140 больных контрольной группы (II контрольная подгруппа) комплексная терапия включала выполнение операции и проведение адъювантной химио- и/или лучевой терапии. Кроме того, всем больным прово­дили гормонотерапию.

Таблица 1

Критерии рандомизации больных РМЖ II-III стадии I и II основной и контрольных подгрупп

В основной и контрольной группах исполь­зовали общепринятые схемы химиотерапии CMF, CAF, ACMF [10] (1—2 курса неоадъювант­ной и 3 — 6 курсов адъювантной терапии).

Лучевую терапию осуществляли дистанци­онным методом на установке «Агат В» с источ­ником излучения ⁶⁰Со в режиме дробного фрак­ционирования по 2 — 2,5 Гр ежедневно на 2 — 4 поля, включающих молочную железу и пути лимфооттока. Суммарная очаговая доза (СОД) составляла 40 —50 Гр в течение 3 — 4 нед при неоадъювантном и 39,24 ± 0,2 Гр при адъювант­ном комплексном лечении.

Спустя 1—3 сут после окончания неоадъю­вантной химиотерапии и через 20 — 21 день пос­ле завершения лучевой терапии выполняли ра­дикальную операцию (мастэктомию по Пейти или Холстеду).

Гормонотерапию проводили больным репро­дуктивного возраста (до 56 лет) — андрогенотерапию (тестостерон по 1 мл в/м 1 раз в неде­лю), в период менопаузы (чаще старше 56 лет) — антиэстрогенную терапию (тамоксифен по 20 мг в день в течение 2 — 5 лет).

Больным I и II основных подгрупп дополни­тельно назначали ПИ из Lactobacillus Delbrueckii в дозе 0,002 г, который вводили подкожно за сутки до начала химио- и/или лучевой терапии, а затем 1 раз в 5 —7 дней, всего 3 — 5 инъекций на курс [8]. Эффективность лечения оценива­ли на основе анализа безрецидивной и общей выживаемости больных, рассчитанных интер­вальным актуриальным методом [11].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая 5-летняя выживаемость больных РМЖ II —III стадии основной группы, получав­ших ПИ, составила 90,12±5,16% (в контроле — 77,16± 1,44%; р<0,05); больных РМЖ II стадии — 100%, III стадии — 81,66±8,73% (в контроле этот показатель был намного ниже — соответствен­но 86,90±1,55 и 65,91 ±2,34%) (табл.2).

При анализе выживаемости больных I и II основных подгрупп в сравнении с соответствую­щими контрольными подгруппами (табл.З) уста­новлено, что у больных I основной подгруппы 5-летняя выживаемость оказалась выше, чем в контроле, и составила 90,08±5,44 и 66,13±2,54% соответственно.

В I основной подгруппе у больных РМЖ II стадии выживаемость остается на уровне 100% в течение 5 лет наблюдения. У больных РМЖ III стадии она снижается до 85,71 ±7,64% и на 24% превышает выживаемость больных конт­рольных подгрупп, не получавших в комплекс­ном лечении ПИ. Следует обратить внимание, что, начиная с 20-го месяца наблюдения пока­затель выживаемости в I основной подгруппе не снижается, а в I контрольной подгруппе по­степенно снижается у больных РМЖ как II, так и III стадии.

Учитывая, что поражение лимфатических узлов метастазами рака является важным про­гностическим признаком, ухудшающим выжи­ваемость больных РМЖ, а больные РМ Ж III стадии по этому признаку были неоднород­ны, мы сравнили выживаемость больных с гис­тологически верифицированными метастазами в лимфатических узлах (рN1 — 2) и без них (рN0) (см. табл. З).

Установлено, что у больных I основной под­группы с рNО показатель 5-летней выживаемо­сти составил 100%, с рN1— 2 — 86,74±7,14%. В то же время в I контрольной подгруппе 5-лет­няя выживаемость больных с рN0 составила 76,89±3,55, а с pN1 – 2 — 59,53±3,4%. То есть лимфогенное метастазирование снижает общую 5-летнюю выживаемость у больных как в I ос­новной, так и в I контрольной подгруппах на 13 и 16% соответственно, однако у больных основ­ной подгруппы этот показатель выше, чем в контрольной подгруппе, а начиная с 20-го сяца наблюдения случаев смерти в основной подгруппе не зафиксировано.

Таблица 2 Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость больных основной и контрольной групп в зависимости от стадии РМЖ

Таблица 3 Пятилетняя выживаемость (%) больных I и II основной и контрольной подгрупп в зависимости от распространенности РМЖ

Во II основной подгруппе больных РМЖ II и III стадии (см. табл. 3) 5-летняя выживаемость не превышает таковую во II контрольной под­группе (87,5 ± 11,69 и 84,58 ±1,55% соответствен­но). Тем не менее, 5-летняя выживаемость боль­ных РМЖ II стадии в этой основной подгруппе оказалась на 10% выше таковой в соответствую­щей контрольной подгруппе (100 и 89,79± 1,58% соответственно).

У больных II основной подгруппы с рN0M0 5-летняя выживаемость составила 100%, с рN1 —2М0 — 83,33± 15,21 %, в контрольной под­группе этот показатель был ниже — 89,48± 1,76 и 76,64±2,80% соответственно.

Результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что несмотря на худшие прогнос­тические характеристики больных I основной подгруппы, 5-летняя выживаемость при РМЖ II стадии, рN0M0 и рN1 — 2М0 была одинаковой, а при III стадии — выше выживаемости во II ос­новной подгруппе. Следовательно, можно гово­рить о более значимом влиянии ПИ на выжива­емость больных РМЖ при наличии в комплекс­ном лечении неоадъювантного компонента.

Общая 5-летняя безрецидивная выживае­мость больных РМЖ основной группы соста­вила 82,70±6,12% и контрольной группы — 64,14± 1,54% (см. табл.2). У больных РМ Ж II ста­дии этот показатель составил 95,83±4,08%, III стадии— 76,05±1,86%. В контрольной груп­пе безрецидивная выживаемость составила при РМ Ж II стадии— 76,05±1,86%, III стадии — 50,04±2,38% (см. табл. 2).

В I основной подгруппе больных (табл.4) 5-летняя безрецидивная выживаемость на 28% выше этого показателя в I контрольной подгруп­пе (79,64±7,61 и 51,59±2,6% соответственно).

Кроме того, в I основной подгруппе не за­фиксировано ни одного случая рецидивирования начиная с 40-го месяца наблюдения, тогда как в контрольной подгруппе больных прогрес­сирование злокачественного процесса отмече­но и на 58-м месяце наблюдения.

Примечательно, что высокий показатель 5-лет­ней безрецидивной выживаемости в I основной подгруппе у больных РМЖ II стадии (100%) ока­зался не ниже показателя общей выживаемости (100%). А у больных РМЖ с III стадией 5-летняя безрецидивная выживаемость была на 15% ниже общей выживаемости (70,94± 10,14%) и на 27% выше безрецидивной выживаемости больных контрольной подгруппы. Безрецидивная 5-лет­няя выживаемость больных этой основной под­группы без метастазов РМЖ (рN0M0) в регио­нарных лимфатических узлах составляла 100%, в контрольной подгруппе — 66,98±3,83%. То есть снижения безрецидивной выживаемости, по сравнению с показателем общей выживаемости, в I основной подгруппе больных не происхдит. В то же время 5-летняя безрецидивная выживаемость больных при рN1–2М0 составила 73,04±9,68% и была на 13% ниже общей выживаемости, но достоверно выше таковой в контрольной подгруппе (41,23±3,33%).

Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных II основной подгруппы составила 82,7± 6,12% и была выше на 18%, чем в контрольной подгруппе (см. табл.2).

Во II основной подгруппе у больных РМЖ II стадии 5-летняя безрецидивная выживаемость на 15% выше, чем в контрольной подгруппе (93,75±6,05 и 78,55±2,04% соответственно). В основной подгруппе единственный рецидив зафиксирован на 20-м месяце наблюдения, тогда как в контрольной – первый рецидив возник уже на 1-м, а последний – на 58-м месяце наблюдения. Следовательно, для больных II основной подгруппы характерен более длительный безрецидивный период и более раннее прекращение рецидивирования злокачественного процесса по сравнению с контрольной подгруппой.

5-летняя безрецидивная выживаемость больных II основной подгруппы при рN0M0 составила 100%, контрольной — 82,35±2,07%; при рN1–2М0 –  75,76±15,6 и 61,41±3,01% соответственно. При анализе данных установлено, что единственный рецидив в основной подгруппе был зафиксирован у больной РМЖ (рN1–2М0) на 20-м месяце наблюдения.

Таким образом, 5-летняя общая выживаемость больных, получавших комплексное лечение с ПИ, составила 90,12±5,16% и была достоверно выше, чем в контрольной подгруппе (77,16± 1,41%).

Таблица 4 Пятилетняя безрецидивная выживаемость (%) больных I и II основной и контрольной подгрупп в зависимости от распространенности РМЖ

Более значимые различия 5-летней выжива­емости больных РМЖ выявлены в подгруппе больных, получавших неоадъювантное комплек­сное лечение с ПИ. 5-летняя выживаемость ока­залась достоверно (р<0,05) на 24% выше выжи­ваемости больных в соответствующей конт­рольной подгруппе и составила 90,08±5,44%.

Снижение выживаемости в данной основной подгруппе происходит за счет больных РМЖ III стадии с поражением метастазами регионар­ных лимфатических узлов. Но, несмотря на та­кое снижение, она все же достоверно выше выживаемости в контрольной группе.

У больных II основной подгруппы, получавших адъювантную терапию с ПИ, различия в 5-летней выживаемости по сравнению с конт­ролем оказались менее существенными и со­ставили в среднем 10%.

Общая 5-летняя безрецидивная выживаемость больных основной подгруппы, получав­ших комплексное лечение с ПИ, на 11% превы­шает таковую в контрольной. Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных, получавших комплексную неоадъювантную терапию с ПИ, также выше в основной подгруппе. Наиболее высокая 5-летняя безрецидивная выживаемость оказалась в подгруппе больных, получавших комплексное неоадъювантное лечение: на 28% выше, чем в контрольной подгруппе (79,64±7,61 и 51,59±2,6% соответственно). Важно, что в этой подгруппе высокий показатель 5-летней безрецидивной выживаемости у больных РМЖ II стадии оказался не ниже, чем общая 5-лет­няя выживаемость (100 и 100% соответственно).

Следует отметить, что комплексное лечение с ПИ, как неоадъювантное, так и адъювантное, удлиняло сроки безрецидивного периода у боль­ных РМЖ.

ВЫВОДЫ

При оценке эффективности лечения больных РМЖ II – III стадии с помощью интерваль­ного актуриального метода установлено, что применение ПИ пробиотического происхожде­ния в комплексном лечении повышает 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость, особенно при неоадъювантном комплексном лечении, по сравнению с больными, которым препарат не вводили.

Установлено, что применение данного ПИ в комплексном лечении больных РМЖ продле­вало безрецидивный период их жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дранник Г.Н. (1999) Клиническая иммунология и аллергология. АстроПринт, Одесса, 603 с.
2. Мосиенко В.С., Сосновский Л.А. (1998) Гипоксия здоровых тканей в организме с опухолью и возможно­сти использования этого явления при терапии рака. Биол. терапия, 3: 10—13.
3. Мосиенко В.С. (2000) Химиотерапия опухолевой болезни и перспективы ее развития в третьем тысячелетии. Онкология 2000. Тез. докл. II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 266 с.
4. Воробьев А.А., Ляшенко В.А. (1995) Иммунобио­логические препараты: настоящее и будущее. Журн. микробиол., 6: 105—111.
5. Костюк О.П., Чернишова Л.І., Волоха А.П. (1997) Сучасні уявлення про вплив лактобактерій на імунну систему організму людини. Фізіол. журн., З — 4:106 — 115.
6. Земсков А.М., Земсков В.М., Полякова С.Д., Бжовоский Е. (1997) Методы оценки эффективности имму­нокоррекции. Журн. микробиол., 1: 51—53.
7. Мосієнко В.С., Мосієнко М.Д., Савцова З.Д. та ін. (1999) БЛАСТЕН — новий вітчизняний імуномодулятор біологічного походження. Журнал АМНУ, 5: 79 — 85.
8. Шпилевая С.И., Тарутинов В.И., Мосиенко В.С., Рогацкая В.П., Пономарев И.О., Шинкаренко Л.Н., Чехун В.Ф. (2000) Коррекция лейкопений с помощью ново­го пробиотического иммуномодулятора (продукт Lactobacillus Delbrueckii) в комбинированном лечении больных раком молочной железы. Онкология, 2: 83 — 86.
9. Драннік Г.М., Мосієнко В.С., Свідро О.В., Кушко Л.Я. (1998) БЛАСТЕН — стимулятор продукції інтер лейкіну-1 у хворих на хронічний обструктивний бронхіт. Галиц. лік. вісн., 5 (3): 39 — 42.
10. Переводчикова Н.И. (1993) Справочник: Проти­воопухолевая химиотерапия. Медицина, Москва, 223 с. 11. Двойрин В.В., Клименков А.А. (1985) Методика контролируемых клинических испытаний. Медицина, Москва, 142 с.

ВИЖИВАНІСТЬ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ПРИ КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ З ВИКОРИСТАННЯМ ПРИРОДНОГО ІМУНОМОДУЛЯТОРА ІЗ LACTOBACILLUS DELBRUECKII

1. І. Тарутінов, В.С. Мосієнко, І.В. Касьяненко,
2. І. Шпильова, В.П. Рогацька, Л.Т. Хруленко, І.О. Пономарьов, Л.О. Гулак, М.Д. Мосієнко, В.М. Пивнюк, Л.М. Шинкаренко, В.Г. Восп’яков,

В.Ф. Чехун

Резюме. Проаналізована 5-річна виживаність хворих на рак молочної залози (РМЗ) II— III стадії, у комплексному лікуванні яких зас­тосовували вітчизняний природний імуномо­дулятор (ПІ) з Lactobacillus Delbrueckii. Вияв­лено підвищення загальної та безрецидивної виживаності в порівнянні з такими показни­ками в контрольній групі на 13 та 10% відпо­відно. Найбільш значне підвищення показни­ка загальної виживаності (24 %) відзначено у хворих, яким проводили неоад’ювантне комп­лексне лікування з використанням ПІ. В жод­ному випадку не виявлено прогресування пух­линного процесу під дією ПІ у розроблених нами дозах, застосовуваного за нашим спо­собом та схемами введення. Результати про­ведених досліджень дають змогу рекоменду­вати ПІ як препарат супроводу у комплекс­ному лікуванні хворих на РМЗ.

___________________________________________

Ключові слова: природний імуномодулятор, рак молочної залози, загальна виживаність, безрецидивна виживаність, неоад’ювантна терапія, ад’ювантна терапія.

SURVIVAL OF THE BREAST CANCER PATIENTS UNDER THE COMPLEX TREATMENT USING IMMUNOMODULATOR, DERIVED FROM LACTOBACILLUS DELBRUECKII

V I. Tarutinov, V.S. Mosienko, I.V. Kasyanenko, S.I. Shpyleva, V.P. Rogatskaya, L.T. Chrulenko, LO. Ponomarev, L.O. Gulak, M.D. Mosienko, V.M. Pivnuk, L.N. Shynkarenko, V.G. Vospjakov, V.F. Chekhun Summary.

We analyzed a five year survival of the breast cancer patients at II — III stages, which un­derwent the complex treatment with domestically produced natural immunomodulator (N1) blasten.

It was demonstrated that general and no-recurrence survival increased on 13% and 10% in compari­son to the control group. The most prominent sur­vival increase (24 %) was noted in patients, treat­ed with neoadjuvant therapy in combination with NL A proposed dosing schedule of N1 in the com­plex treatment of breast cancer did not stimulate the cancer progression. This study created a basis for administration of N1, derived from Lactobacil­lus Delbrueckii, in the complex treatment of breast cancer patients as a background medicine.

Key words: natural immunomodulator, breast cancer, general survival, no-recurrence survi­val, neoadjuvant therapy, adjuvant therapy.

Адрес для переписки:

Мосиенко Владимир Сергеевич 03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43 Институт онкологии АМН Украины