ВИЖИВАНІСТЬ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ЗА УМОВИ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ ПРИРОДНОГО ІМУНОМОДУЛЯТОРА З LACTOBACILLUS DELBRUECKII

Академія медичних наук України

Міністерство охорони здоров’я України
Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України
Асоціація хіміотерапевтів України

УКРАЇНСЬКИЙ ХІМІОТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ

УКРАИНСКИЙ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ • UKRAINIAN CHEMOTHERAPEUTIC JOURNAL

В.І. Тарутинов, В.С. Мосієнко, І.В. Касьяненко, С.І. Шпильова, В.П. Рогацька, Л.Т. Хруленко, І. О. Пономарьов, Л.О. Гулак, М.Д. Мосієнко, В.М. Пивнюк, Л.М. Шинкаренко, В.Г. Воспяков, В.Ф. Чехун

Інститут онкології, Київ

Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології, Київ

ВИЖИВАНІСТЬ ХВОРИМ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ЗА УМОВИ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ ПРИРОДНОГО ІМУНОМОДУЛЯТОРА З LACTOBACILLUS DELBRUECKII

ВВІДНА ЧАСТИНА

Роль імуномодуляторів у лікуванні хворих онкологічного профілю фахівці розцінюють неоднозначно. Тривалий час вважалося, що на тлі розвитку пухлинного захворювання відбувається пригнічення імунної системи, тому всі прагнення онкологів були спрямовані на покращення показників імунного статусу. Однак досягти підвищення ефективності протипухлинної терапії із застосуванням імунопрепаратів, котрі існують на ринку, вдавалося дуже рідко. Крім того, у низці випадків, інтенсивна імуностимуляція призводила до прогресування злоякісного захворювання. Через це, поступово, інтерес до імунотерапії, як до спеціального методу лікування хворих з онкопатологією, суттєво знизився.

На теперішній час, з розвитком нових уявлень про багатостадійність процесу взаємовідносин пухлини і захисних сил організму [1-3] і появою оригінальних препаратів з імуномодулюючими властивостями, інтерес до імунотерапії у складі комплексного лікування раку помітно зріс у всьому світі.

Дедалі більшу увагу дослідників привертають препарати природного походження, котрі з різних сторін впливають на імунну та інші системи організму [4 – 6].

Одним з нових препаратів цієї групи природних імуномодуляторів є вітчизняний препарат БЛАСТЕН, отриманий із клітин молочнокислих бактерій (Lactobacillus Delbrueckii).

Препарат розроблено колективом виробничого об’єднання «Ензим» (Україна) спільно з Державним науково-дослідним інститутом особливо чистих біопрепаратів (м. Санкт-Петербург), Інститутом експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, НТУ “Київський політехнічний інститут” та Інститутом фармакології та токсикології АМН України. Препарат затверджено Фармакологічним комітетом М3 України у 1997 р. та зареєстровано у 2000 р. для промислового впровадження та широкого клінічного застосування.

У доклінічних дослідженнях виявлено, що препарат чинить імуномодулюючу дію (сприяє нормалізації показників гуморального та клітинного імунітету), має незначний протипухлинний та антиметастатичний ефект, виявляє виражені радіопротекторні та антигіпоксантні властивості [7]. ПІ практично не токсичний (LD50-6,5-7,0 г на 1 кг маси тіла тварин) і не спричиняє побічні ефекти в експерименті на тваринах.

У клініці встановлено, що даний ПІ захищає лейкопоез, особливо за наявності нейтропенії [8], стимулює Т-клітинну ланку імунної системи [7], сприяє збереженню ендокринної функції тимусу, підвищує рівень інтерлейкінів 1 та 2 [9] й нормалізує вміст імуноглобулінів у сироватці крові .

Основним критерієм ефективності лікування хворих з онкопатологією є виживання (виживаність).

Метою нашої роботи стало вивчення впливу комплексної терапії із застосуванням ПІ з Lactobacillus Delbrueckii на 5-річну загальну та безрецидивну виживаність хворих на рак молочної залози (РМЗ) II-III стадії.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Препарат застосовували в комплексному лікуванні 83 хворих на РМЗ II – III стадії у віці 35 – 64 років (в середньому – 49,39 ± 0,92 роки) – основна група (табл. 1). У якості контролю використовувалися історії хвороби 255 пацієнтів із діагнозом РМЗ, вибрані з бази даних Національного канцер-реєстру України методом історичної рандомізації. Групи були порівнянними за стадіями (відповідно до класифікації TNM), віком пацієнтів, гістологічною формою захворювання, способом лікування (р>0,05).

Загальна схема лікування 40 хворих – РМЗ ІІВ, ІІІА, ІІІВ стадії основної групи (І основна підгрупа) та 115 хворих контрольної групи (I контрольна підгрупа) складалася з неоад’ювантної хіміо- та/або променевої терапії, виконання операції, ад’ювантної хіміо- та/або променевої терапії. У 43 хворих на РМЗ (IIА, IIВ, IIIА, IIIВ стадії) основної групи (II основна підгрупа) та 140 хворих контрольної групи (II контрольна підгрупа), комплексна терапія передбачала виконання операції та проведення ад’ювантної хіміо- та/або променевої терапії. Крім того, усім хворим проводили гормонотерапію.

Таблиця 1

Критерії рандомізації хвоих на РМЗ II-III стадії I та II основної та контрольної підгруп

У основній та контрольній групах застосовували загальноприйняті схеми хіміотерапії CMF, CAF, ACMF [10] (1 – 2 курси неоад’ювантної та 3 – 6 курсів ад’ювантної терапії).

Променеву терапію здійснювали дистанційним методом на установці «Агат В» з джерелом випромінювання ⁶⁰Co в режимі дробового фракціонування по 2 – 2,5 Гр щодня на 2 – 4 поля, що включають молочну залозу та шляхи лімфовідтоку. Сумарна вогнищева доза (СВД) становила 40 -50 Гр упродовж 3 – 4 тижнів під час неоад’ювантного та 39,24 ± 0,2 Гр під час ад’ювантного комплексного лікування.

Через 1 – 3 доби після закінчення неоад’ювантної хіміотерапії і через 20 – 21 день після завершення променевої терапії, виконували радикальну операцію (мастектомію за Пейті або Холстедом).

Гормонотерапію проводили хворим репродуктивного віку (до 56 років) – андрогенотерапію (тестостерон по 1 мл внутрішньом’язово 1 раз на тиждень), у період менопаузи (частіше – старше 56 років) – антиестрогенну терапію (тамоксифен по 20 мг на день упродовж 2 – 5 років).

Хворим І та ІІ основних підгруп додатково призначали ПІ з Lactobacillus Delbrueckii у дозі 0,002 г, котрий вводили підшкірно за добу до початку хіміо- та/або променевої терапії, а потім 1 раз на 5 – 7 днів, всього 3 – 5 ін’єкцій на курс [8]. Ефективність лікування оцінювали на основі аналізу безрецидивної та загальної виживаності хворих, розрахованих інтервальним актуріальним методом [11].

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Загальна 5-річна виживаність хворих на РМЗ II-III стадії основної групи, котрі отримували ПІ, склала 90,12±5,16% (у контролі – 77,16±1,44%; р<0,05); хворих на РМЗ ІІ стадії – 100%, ІІІ стадії – 81,66±8,73% (у контролі цей показник був набагато нижчим – відповідно 86,90±1,55 та 65,91±2,34%) (табл. .2).

При аналізі виживання хворих І та ІІ основних підгруп, порівняно з відповідними контрольними підгрупами (табл. З), встановлено, що у хворих І основної підгрупи 5-річна виживаність виявилася вищою, ніж у контролі, і склала 90,08±5 ,44 та 66,13±2,54% відповідно.

У I основній підгрупі хворих на РМЗ II стадії, виживаність залишається на рівні 100% упродовж 5 років спостереження. У хворих на РМЗ III стадії, вона знижується до 85,71±7,64% і на 24% перевищує виживання хворих контрольних підгруп, котрі не отримували в комплексному лікуванні ПІ. Треба звернути увагу, що, починаючи з 20-го місяця спостереження, показник виживання в I основній підгрупі не знижується, а в I контрольній підгрупі поступово знижується у хворих на РМЗ як II, так і III стадії.

Враховуючи, що ураження лімфатичних вузлів метастазами рака є важливою прогностичною ознакою, котра погіршує виживання хворих на РМЗ, а хворі на РМЗ III стадії за цією ознакою були неоднорідними, ми порівняли виживання хворих з гістологічно верифікованими метастазами в лімфатичних вузлах (рN1 – 2) та без них (рN0) (див. табл. З).

Встановлено, що у хворих І основної підгрупи з рNО, показник 5-річної виживаності склав 100%, з рN1-2 – 86,74 ± 7,14%. Водночас, у I контрольної підгрупі 5-річна виживаність хворих з рN0 становила 76,89±3,55, і з pN1 – 2 – 59,53±3,4%. Тобто лімфогенне метастазування знижує загальну 5-річну виживаність у хворих як в I основній, так і в I контрольній підгрупах на 13 і 16% відповідно, однак у хворих основної підгрупи, цей показник вищий, ніж у контрольній підгрупі, а починаючи з 20-го місяця спостереження, випадків смерті в основній підгрупі не зафіксовано.

Таблиця 2. П’ятирічна загальна та безрецидивна виживаність хворих основної та контрольної груп залежно від стадії РМЗ.

Таблиця 3. П’ятирічна виживаність (%) хворих І та ІІ основної та контрольної підгруп залежно від поширеності РМЗ.

У II основній підгрупі хворих на РМЗ II і III стадії (див. табл. 3), 5-річне виживання не перевищує таке у II контрольній підгрупі (87,5 ± 11,69 та 84,58 ±1,55% відповідно) ). Тим не менш, 5-річна виживаність хворих на РМЗ II стадії в цій основній підгрупі виявилася на 10% вищою від цього показника у відповідній контрольній підгрупі (100 і 89,79 ± 1,58% відповідно).

У хворих ІІ основної підгрупи з рN0M0 5-річна виживаність склала 100%, з рN1 -2М0 – 83,33 ± 15,21%, у контрольній підгрупі цей показник був нижчим – 89,48 ± 1,76 і 76,64 ±2,80% відповідно.

Результати здійсненого аналізу свідчать про те, що попри гірші прогностичні характеристики хворих I основної підгрупи, 5-річна виживаність при РМЗ II стадії, рN0M0 і рN1 – 2М0, була однаковою, а при III стадії – вище виживання у II основній підгрупі . Отже, можна вести мову про більш значний вплив ПІ на виживання хворих на РМЗ за наявності в комплексному лікуванні неоад’ювантного компонента.

Загальна 5-річна безрецидивна виживаність хворих на РМЗ основної групи склала 82,70±6,12% і контрольної групи – 64,14± 1,54% (див. табл.2). У хворих на РМЗ II стадії, цей показник становив 95,83±4,08%, III стадії-76,05±1,86%. У контрольній групі безрецидивна виживаність становила при РМЗ II стадії – 76,05 ± 1,86%, III стадії – 50,04 ± 2,38% (див. табл. 2).

У I основній підгрупі хворих (табл.4) 5-річне безрецидивне виживання на 28% вище від цього показника в I контрольній підгрупі (79,64±7,61 та 51,59±2,6% відповідно).

Окрім того, в I основній підгрупі не зафіксовано жодного випадку рецидиву, починаючи з 40-го місяця спостереження, тоді як у контрольній підгрупі хворих, прогресування злоякісного процесу відзначалося і на 58 місяці спостереження.

Привертає увагу, що високий показник 5-річної безрецидивної виживаності в I основній підгрупі хворих на РМЗ II стадії (100%) виявився не нижчим за показник загального виживання (100%). А у хворих на РМЗ з III стадією, 5-річне безрецидивне виживання було на 15% нижчим від загальної виживаності (70,94± 10,14%) і на 27% вище, ніж безрецидивне виживання хворих контрольної підгрупи. Безрецидивна 5-річна виживаність хворих цієї основної підгрупи без метастазів РМЗ (рN0M0) у регіональних лімфатичних вузлах становила 100%, у контрольній підгрупі – 66,98±3,83%. Тобто, зниження безрецидивної виживаності, у порівнянні з показником загальної виживаності, в І основній підгрупі хворих не відбувається. Водночас, 5-річна безрецидивна виживаність хворих із стадією рN1–2М0, склала 73,04±9,68% і була на 13% нижчою від загальної виживаності, але достовірно вищою, ніж цей показник в контрольній підгрупі (41,23±3,33%).

Безрецидивна 5-річна виживаність хворих ІІ основної підгрупи склала 82,7±6,12% і була вищою на 18%, ніж у контрольній підгрупі (див. табл.2).

У II основній підгрупі у хворих на РМЗ II стадії, 5-річна безрецидивна виживаність на 15% вища, ніж у контрольній підгрупі (93,75±6,05 та 78,55±2,04% відповідно). В основній підгрупі єдиний рецидив зафіксовано на 20-му місяці спостереження, тоді як у контрольній – перший рецидив виник на 1-му, а останній – на 58-му місяці спостереження. Отже, для хворих ІІ основної підгрупи, характерний триваліший безрецидивний період і більш раннє припинення рецидивування злоякісного процесу, у порівнянні з контрольною підгрупою.

5-річна безрецидивна виживаність хворих ІІ основної підгрупи за стадії рN0M0 склала 100%, контрольної – 82,35±2,07%; при рN1–2М0 – 75,76±15,6 та 61,41±3,01% відповідно. Під час аналізу даних встановлено, що єдиний рецидив в основній підгрупі було зафіксовано у хворої на РМЗ (рN1–2М0) на 20-му місяці спостереження.

Тобто, 5-річне загальне виживання хворих, котрі отримували комплексне лікування з ПІ, становило 90,12±5,16% і було достовірно вищим, ніж у контрольній підгрупі (77,16±1,41%).

Таблиця 4. П’ятирічна безрецидивна виживаність (%) хворих І та ІІ основної та контрольної підгруп залежно від поширеності РМЗ.

Найбільш значущі відмінності 5-річної виживаності хворих на РМЗ виявлено в підгрупі хворих, які отримували неоад’ювантне комплексне лікування з ПІ. 5-річна виживаність виявилася достовірно (р<0,05) на 24% вищою, ніж виживаність хворих у відповідній контрольній підгрупі і склала 90,08±5,44%.

Зниження виживаності в цій основній підгрупі відбувається за рахунок хворих на РМЗ III стадії, з ураженням метастазами регіонарних лімфатичних вузлів. Але, попри таке зниження, вона все ж таки є достовірно вищою за виживаність в контрольній групі.

У хворих ІІ основної підгрупи, котрі отримували ад’ювантну терапію з ПІ, відмінності в 5-річній виживаності в порівнянні з контролем, виявилися менш істотними і склали, в середньому, 10%.

Загальна 5-річна безрецидивна виживаність хворих основної підгрупи, котрі отримували комплексне лікування з ПІ, на 11% перевищує цей показник в контрольній. Безрецидивна 5-річна виживаність хворих, котрі отримували комплексну неоад’ювантну терапію з ПІ, також вища в основній підгрупі. Найбільш високу 5-річну безрецидивну виживаність зазначено у підгрупі хворих, хто отримував комплексне неоад’ювантне лікування: на 28% вище, ніж у контрольній підгрупі (79,64±7,61 та 51,59±2,6% відповідно). Важливо, що в цій підгрупі високий показник 5-річної безрецидивної виживаності у хворих на РМЗ II стадії виявився не нижчим, ніж загальна 5-річна виживаність (100 і 100% відповідно).

Слід зазначити, що комплексне лікування з ПІ, як неоад’ювантне, так і ад’ювантне, подовжувало терміни безрецидивного періоду у хворих на РМЗ.

ВИСНОВКИ

За результатами оцінювання ефективності лікування хворих на РМЗ ІІ – ІІІ стадії за допомогою інтервального актуріального методу встановлено, що застосування ПІ пробіотичного походження в комплексному лікуванні, підвищує 5-річне загальне та безрецидивне виживання, особливо у разі застосування неоад’ювантного комплексного лікування, порівняно з хворими, котрим препарат не вводили.

Встановлено, що застосування цього ПІ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ подовжувало безрецидивний період їхнього життя.

ЛІТЕРАТУРА

1. Дранник Г.Н. (1999) Клиническая иммунология и аллергология. АстроПринт, Одесса, 603 с.
2. Мосиенко В.С., Сосновский Л.А. (1998) Гипоксия здоровых тканей в организме с опухолью и возможно­сти использования этого явления при терапии рака. Биол. терапия, 3: 10—13.
3. Мосиенко В.С. (2000) Химиотерапия опухолевой болезни и перспективы ее развития в третьем тысячелетии. Онкология 2000. Тез. докл. II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 266 с.
4. Воробьев А.А., Ляшенко В.А. (1995) Иммунобио­логические препараты: настоящее и будущее. Журн. микробиол., 6: 105—111.
5. Костюк О.П., Чернишова Л.І., Волоха А.П. (1997) Сучасні уявлення про вплив лактобактерій на імунну систему організму людини. Фізіол. журн., З — 4:106 — 115.
6. Земсков А.М., Земсков В.М., Полякова С.Д., Бжовоский Е. (1997) Методы оценки эффективности имму­нокоррекции. Журн. микробиол., 1: 51—53.
7. Мосієнко В.С., Мосієнко М.Д., Савцова З.Д. та ін. (1999) БЛАСТЕН — новий вітчизняний імуномодулятор біологічного походження. Журнал АМНУ, 5: 79 — 85.
8. Шпилевая С.И., Тарутинов В.И., Мосиенко В.С., Рогацкая В.П., Пономарев И.О., Шинкаренко Л.Н., Чехун В.Ф. (2000) Коррекция лейкопений с помощью ново­го пробиотического иммуномодулятора (продукт Lactobacillus Delbrueckii) в комбинированном лечении больных раком молочной железы. Онкология, 2: 83 — 86.
9. Драннік Г.М., Мосієнко В.С., Свідро О.В., Кушко Л.Я. (1998) БЛАСТЕН — стимулятор продукції інтер лейкіну-1 у хворих на хронічний обструктивний бронхіт. Галиц. лік. вісн., 5 (3): 39 — 42.
10. Переводчикова Н.И. (1993) Справочник: Проти­воопухолевая химиотерапия. Медицина, Москва, 223 с. 11. Двойрин В.В., Клименков А.А. (1985) Методика контролируемых клинических испытаний. Медицина, Москва, 142 с.

ВИЖИВАНІСТЬ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ПРИ КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ З ВИКОРИСТАННЯМ ПРИРОДНОГО ІМУНОМОДУЛЯТОРА ІЗ LACTOBACILLUS DELBRUECKII

1. І. Тарутінов, В.С. Мосієнко, І.В. Касьяненко,
2. І. Шпильова, В.П. Рогацька, Л.Т. Хруленко, І.О. Пономарьов, Л.О. Гулак, М.Д. Мосієнко, В.М. Пивнюк, Л.М. Шинкаренко, В.Г. Восп’яков, В.Ф. Чехун

  Резюме. Проаналізована 5-річна виживаність хворих на рак молочної залози (РМЗ) II— III стадії, у комплексному лікуванні яких зас­тосовували вітчизняний природний імуномо­дулятор (ПІ) з Lactobacillus Delbrueckii. Вияв­лено підвищення загальної та безрецидивної виживаності в порівнянні з такими показни­ками в контрольній групі на 13 та 10% відпо­відно. Найбільш значне підвищення показни­ка загальної виживаності (24 %) відзначено у хворих, яким проводили неоад’ювантне комп­лексне лікування з використанням ПІ. В жод­ному випадку не виявлено прогресування пух­линного процесу під дією ПІ у розроблених нами дозах, застосовуваного за нашим спо­собом та схемами введення. Результати про­ведених досліджень дають змогу рекоменду­вати ПІ як препарат супроводу у комплекс­ному лікуванні хворих на РМЗ.

___________________________________________

Ключові слова: природний імуномодулятор, рак молочної залози, загальна виживаність, безрецидивна виживаність, неоад’ювантна терапія, ад’ювантна терапія.

SURVIVAL OF THE BREAST CANCER PATIENTS UNDER THE COMPLEX TREATMENT USING IMMUNOMODULATOR, DERIVED FROM LACTOBACILLUS DELBRUECKII

V I. Tarutinov, V.S. Mosienko, I.V. Kasyanenko, S.I. Shpyleva, V.P. Rogatskaya, L.T. Chrulenko, LO. Ponomarev, L.O. Gulak, M.D. Mosienko, V.M. Pivnuk, L.N. Shynkarenko, V.G. Vospjakov, V.F. Chekhun Summary.

We analyzed a five year survival of the breast cancer patients at II — III stages, which un­derwent the complex treatment with domestically produced natural immunomodulator (N1) blasten.

It was demonstrated that general and no-recurrence survival increased on 13% and 10% in compari­son to the control group. The most prominent sur­vival increase (24 %) was noted in patients, treat­ed with neoadjuvant therapy in combination with NL A proposed dosing schedule of N1 in the com­plex treatment of breast cancer did not stimulate the cancer progression. This study created a basis for administration of N1, derived from Lactobacil­lus Delbrueckii, in the complex treatment of breast cancer patients as a background medicine.

Key words: natural immunomodulator, breast cancer, general survival, no-recurrence survi­val, neoadjuvant therapy, adjuvant therapy.