Отечественный иммуномодулятор нового поколения лиастена в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической клинике.

ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ ИММУНОМОДУЛЯТОР НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ЛИАСТЕНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ХИРУРГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ.

Поиск и идентификация активного компонента, ответственного за стимуляцию иммунитета, положили начало фундаментальным исследованиям, приведшим к открытию нового класса иммуномодуляторов — мурамилпептидов, гликопептидов клеточной стенки молочнокислых бактерий. Минимальной структурой, практически полностью воспроизводящей иммуностимулирующий эффект микобактерий, оказался N-ацетил-L-аланин-D-изоглутамин (мурамилдипептид — МДП), открытый французским исследователем Э. Ледерером.

При изучении противоопухолевого препарата бластолизина, представляющего собой гидролизат клеточной стенки Lactobacillus, в Государственном научно-исследовательском институте особо чистых биопрепаратов  был выделен другой активный компонент N -ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-глюкозаминил-L-аспаранил (ГАМПП). Его структура отличается от МДП наличием N-ацетилоглюкозамина, присоединенного к N -ацетил мурановой кислоте. ГАМПП представляет собой общий повторяющийся фрагмент пептидогликана клеточной стенки молочнокислой бактерии.  Препарат получил фармакопейное название «ЛИАСТЕН».

Препарат обладает способностью воздействовать практически на все популяции клеток иммунной системы (макрофаги, Т- и В-лимфоциты), что, вероятно, связано с наличием у них специфических внутриклеточных рецепторов [12, 14]. У клеток моноцитарно-макрофагальной системы ЛИАСТЕН усиливает экспрессию HLA-DR-антиге-

нов, поглощение микроорганизмов, повышает ферментативную активность, продукцию активных форм кислорода и, следовательно, микробоцидную активность [8, 9, 11, 12]. Происходит также стимуляция секреторной активности макрофагов, проявляющаяся усилением синтеза цитокинов — фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) [5, 6]. Эти цитокины являются одними из главных активаторов фагоцитарной системы

иммунитета, вследствие чего усиливается противоинфекционная резистентность макроорганизма. Это было показано в экспериментах на животных, получавших различные дозы ЛИАСТЕНА и затем зараженных смертельными дозами патогенных микроорганизмов (МО). Отмечено также усиление синтеза антител к ряду антигенов под влиянием препарата [2, 4].

Важным свойством ЛИАСТЕНА является его способность стимулировать синтез и шеддинг с клеток рецепторов к ФНО и ИЛ-1, являющихся антагонистами этих воспалительных цитокинов. Более того, предварительное введение ЛИАСТЕНА резко подавляет синтез воспалительных цитокинов у мышей при последующем введении липополисахарида.

Таблица 1

Летальность и гнойио-септические послеоперационные осложнения у больных, получавших ЛИАСТЕН для профилактики

Значимость представленных данных заключается в обосновании возможности применения ЛИАСТЕНА не только как стимулятора противоинфекционного иммунитета, но и как иммуномодулятора, снижающего при определенных дозировках интенсивность воспалительного процесса за счет блокады действия медиаторов воспаления. Другим важным свойством ЛИАСТЕНА является его способность стимулировать лейкопоэз. ЛИАСТЕН способен также активировать противоопухолевый иммунитет [1, 7]. Это связано с индукцией цитотоксических свойств у лимфоцитов и клеток моноцитарно-макрофагального ряда, вследствие чего повышается их способность убивать опухолевые клетки in vivo и in vitro. ЛИАСТЕН не оказывает эмбриотоксического, мутагенного и тератогенного действия, не обладает острой или кумулятивной токсичностью.

Клинический опыт использования ЛИАСТЕНА включает около 600 больных с различными формами вторичной иммунной недостаточности. ЛИАСТЕН применяли для лечения и профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений, лечения хронических неспецифических заболеваний легких. Клинические испытания ЛИАСТЕНА проводили под руководством Института иммунологии Минздрава Украины в соответствии с правилами GCP (Good Clinical Practice). При этом использовали рандомизированный двойной слепой контроль. В процессе испытаний побочных эффектов препарата не выявлено ни у одного из больных. В то же время положительный клинический эффект наблюдали практически при всех патологиях, что в большинстве случаев сопровождалось существенным улучшением показателей иммунного статуса.

Хороший клинический эффект выявлен при применении ЛИАСТЕНА в комплексном лечении гнойно-септических осложнений. Обследованы больные с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, в основном больные раком толстой кишки, которым было показано оперативное вмешательство. У больных выявлены такие осложнения основного заболевания, как анемия, кахексия и др. Эти пациенты имели больший, чем обычно, риск развития послеоперационных осложнений. Для профилактики ЛИАСТЕН применяли в дозах  2мг п/к за 5-7 дней дней перед операцией. С лечебной целью препарат назначали и той же дозе при развитии у больных гнойно-септических осложнений после операции.

Как в случае профилактики, так и при лечении ЛИАСТЕН снижал частоту развития послеоперационных гнойно-септических осложнений (табл. 1 и 2). Препарат оказывал положительное влияние на гематологические параметры крови (увеличение общего числа лейкоцитов, прежде всего нейтрофилов) и на функцию печени (уменьшение в крови уровней мочевины, билирубина, креатинина). У больных, получавших ЛИАСТЕН, по сравнению с больными, получавшими плацебо, наблюдали статистически значимое увеличение как спонтанной, так и индуцированной хемилюминесценции, а также числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов и натуральных киллеров [9].

ЛИАСТЕН использовали также для лечения гнойных осложнений после операций на магистральных и коронарных артериях. Препарат применяли в дозе 2 мг  внутримышечно 1 раз в 5 дней. Комплексная терапия с применением ЛИСТЕНА позволила существенно снизить частоту таких осложнений, как парапротезные свищи, медиастениты, трофические и воспалительные явления в области сосудистых протезов. Время ликвидации этих осложнений значительно сокращалось, все раны заживали вторичным натяжением. Динамика иммунологических показателей свидетельствует об эффективности препарата (табл. 3).

Больные с хроническими неспецифическими заболеваниями легких получали ЛИАСТЕН в течение 20 дней в дозе 2 мг в/м один раз в 5 дней. У больных наблюдали существенное улучшение практически всех клинических

Таблица 2

Летальность и гнойно-септические осложнения у больных, получавших ЛИАСТЕН для лечения

и клинико-иммунологических параметров. Особенно демонстративным было статистически значимое удлинение периода ремиссии (табл. 4). При вялотекущих, часто рецидивирующих воспалительных процессах в бронхолегочной системе, плохо поддающихся антибактериальной терапии, наиболее целесообразно применение  дозы ЛИАСТЕНА 2 мг один раз в 5 дней, при хронических заболеваниях легких в фазе обострения и нестойкой ремиссии показано применение ЛИАСТЕНА в недельной дозе 2 мг подкожно. Анализ параметров иммунного статуса у больных, леченных ЛИАСТЕНОМ, показал, что при данной патологии препарат ведет себя как истинный иммуномодулятор. Особенно хорошо это видно на модели люминолзависимой хемилюминесценции, при повышенных или пониженных показателях которой наблюдалось соответственно снижение или повышение параметров иммунного статуса [8]. Снижение повышенных показателей хемилюминесценции можно рассматривать как положительный эффект ЛИАСТЕНА. Известно, что активные формы кислорода, образующиеся в фагоцитах, могут играть не

только защитную роль как микробоцидные факторы, но и отрицательную роль — как цитотоксические агенты, оказывающие деструктивное воздействие на эпителиальные клетки бронхов [13].

Таблица 3

Показатели иммунограммы у больных с гнойно-септическими осложнениями после операций на магистральных и коронарных артериях до и после курса терапии ЛИАСТЕНОМ

Примечание. Здесь и в табл. 5: ФАН — функциональная активность нейтрофилов ФЧ — фагоцитарное число; здесь и в табл. 4 и 5 звездочка — р < 0,05.

При операционных осложнениях после торакальных операций, таких, как нагноение послеоперационной раны вокруг трахеостомы, гнойные трахеобронхиты, бронхопневмонии, ограниченные эмпиемы, назначение ЛИАСТЕНА в дозе 2 мг внутримышечно один раз в 5 дней давало положительный клинический эффект. У этих больных происходило быстрое очищение, ран от гнойно-некротических масс, уменьшались отечность и болезненность. Нами отмечено ускорение репаративных процессов. Значительное снижение количества мокроты и улучшение ее характера сопровождались нормализацией сна, аппетита, резко уменьшалась выраженность болевого синдрома. Показатели иммунограммы подтверждают эффективность препарата (табл. 5).

Таблица 4

Оценка клинического эффекта ЛИАСТЕНА по продолжительности ремиссии (7 мес. и более) у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких

Таблица 5

Показатели иммунограммы у больных с гнойно-септическими осложнениями после операции на легких и трахее до и после курса терапии ЛИАСТЕНОМ

Мы считаем, что ЛИАСТЕН найдет широкое применение не только в лечении острых и хронических инфекцией но и воспалительных процессов. Вероятно, большие перспективы у этого препарата и при лечении и. профилактике злокачественных новообразований. Последние работы ряда зарубежных исследователей показывают, что препараты из группы МДП обладают выраженной способностью стимулировать цитотоксические свойства макрофагов в отношении опухолевых клеток. Мы полагаем, что препарат имеет большие перспективы и при лечении аутоиммунных заболеваний. Основанием для такого оптимизма являются данные о способности ЛИАСТЕНА стимулировать синтез антагонистов воспалительных цитокинов, а также результаты клинических испытаний, проведенных у больных псориазом, который относится к типичным аутоиммунным заболеваниям.

Таким образом, ЛИАСТЕН должен быть включен в комплексную схему профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений у больных в хирургической клинике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Иванов В. Т. // Вопр. мед. химии. — Т.30, No2. — С. 21 — 31.
2. Манько В. М., Скворцов В. :0., Мастернак Т. Б. и др. // Иммунология. — 1988. — No6. — С. 34-37.
3. Манько В. А/., Скворцов В. Ю., Мастернак Т. Б. и др. // Там же. — No7. — С. 38-41.
4. Манько В. М., Скворцов В. Ю., Мастернак Т. Б. и др. // Там же. — 1989. — No2. — С 23-26.
5. Пименов А. А., Фукс Б. Б., Рахмилевич А. Л. и др. // Бюл. экспер. биол. — 1987. — No1. — С. 497-499.
6. Пименов А. А., Фукс Б. Б., Деев В. В. и др. // Вопр. мед. химии. — 1990. — Т. 36, No3. — С. 58-60.
7. Pocтовцева Л. И., Андронова Т. М., Малкова В. П. и др. // Биоорган, химия. — 1981. — Т. 7. — С. 1843-1858.
8. Сетдикова Н. X., Борисова А. М.. Андpoнoвa Т. М. и др. // Иммунология. — 1995. — No3. — С. 50-61.
9. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Андронова Т. А/, и др. // Там же. — 1994. — No2. — С. 47-50.
10. Andronova Т. Л-/., Ivanov К Т. //So\. mcd. Rev. D. Immunology. — 1991/ — Vol. 4. — P. 1-63.
11. Bultisky K. P., Umаnsky V. K., Tarakhovsky A. M. et al. // Int.
12. Immunopharmacol. — 1989. — Vol. II. — P. 429-431.
13. Nesmeyanov V. A. Kyadukov S. K, Kovaleva R. L. et al. // Biomed. Sci. — 1990. — Vol. 1. — P. 151-155.

13.Sibille Y._t Reynolds H. Y. // Amer. Rev. resp. Dis. — 1990. -Vol. 141. — P. 471-501.

14. Sumaroka M., K, Lifvinov /. S., Khaidukov S. К et al. // FEBS Lett. — 1991. — Vol. 295. — P. 48-54.