Новый иммуномодулятор из lactobacillus delbrueckii Лиастен в комплексном лечении больных с ожоговой травмой

Министерство Здравоохранения Украины

Академия Медицинских Наук Украины

Інститут Неотложной и Восстановительной Хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины

Украинский центр научной медицинской информации

и патентно-лицензионной работы

НОВЫЙ ИММУНОМОДУЛЯТОР ИЗ LACTOBACILLUS DELBRUECKII ЛИАСТЕН

В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

С ОЖОГОВОЙ ТРАВМОЙ

(методические рекомендации)

Донецк 2007

Министерство Здравоохранения Украины

Академия Медицинских Наук Украины

Інститут Неотложной и Восстановительной Хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины

Украинский центр научной медицинской информации и

патентно-лицензионной работы

НОВЫЙ ИММУНОМОДУЛЯТОР ИЗ LACTOBACILLUS DELBRUECKII ЛИАСТЕН

В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

С ОЖОГОВОЙ ТРАВМОЙ

(методические рекомендации)

 Донецк 2007

Учреждения-разработчики:

Составители:

В методических рекомендациях приведены характеристика препарата Лиастен, експериментальные обгрунтования его применения у обожженных больных и схемы его применения в качестве препарата сопровождения в комплексном лечении обожженных больных

Данные материалы будут интересны для врачей-иммунологов, хирургов, комбустиологов, клинических фармацевтов, врачей-интернов, студентов старших курсов медицинских ВУЗов.

Рецензенты:

Глава профильной проблемной комиссии МЗО и АМН Украины:

Учреждения-разработчики:

Составители:

Рецензенты:

СОДЕРЖАНИЕ:

Коллектив авторов даннях методических рекомендацій предлагает для ознакомления и внедрения в практическую деятельность персональный опыт применения отечественного препарата „ЛИАСТЕН” (производства ДП „Ензим”, г. Ладыжин, Винницкая область) в качестве препарата терапии сопровождения обожженных больных.

Понятие ожогового сепсиса до настоящего времени не имеет четкого определения, не существует общепринятой классификации этого осложнения, что затрудняет как обобщение многочисленных клинических наблюдений, так и разработку подходов к профилактике и лечению. В первую очередь ожоговый сепсис следует рассматривать как генерализованное инфекционное осложнение, развившееся на фоне термической травмы. Комплексное обследование и лечение 25 больного с ожогами от 20 до 80% поверхности тела при площади глубоких ожогов от 10 до 75% поверхности тела позволило выявить симптомокомплекс, на основании которого у 15 обожженных был диагностирован сепсис.
Диагноз сепсиса ставили при резком ухудшении общего состояния больного, часто не соответствующего тяжести ожоговой болезни, наличии высокой лихорадки постоянного или, чаще, гектического характера с потрясающими ознобами, обычно сопровождающейся нарушениями сердечно-сосудистой деятельности, функций почек и печени. При этом в клиническом анализе крови отмечались прогрессирующая анемизация с уровнем гемоглобина, не превышающим 90 г/л, лимфопения со снижением количества лимфоцитов менее 10⁶ в 1 мл крови, увеличение СОЭ более 60 мм/ч. При микробиологическом обследовании определялась высокая обсемененность ожоговых ран, превышающая критическую величину, в большинстве случаев микробы выделялись в составе ассоциаций из 4–5 и более микроорганизмов. Не обязательным, но патогномоничным симптомом сепсиса была также бактериемия.
Сепсис у больных с термической травмой развивается либо до 7–14-х суток после травмы, т.е. до развития грануляционного вала и начала гнойного отторжения ожогового струпа, либо спустя месяц и более после поражения при длительном существовании ожоговых ран. В первом случае это осложнение развивается бурно, часто протекая по типу септического шока, на первый план выступают признаки токсемии и полиорганной недостаточности. В большинстве наблюдений осложнение связано с грамотрицательной инфекцией, бактериемия и метастатические очаги выявляются редко. Такой сепсис принято классифицировать как «ранний». Развитие раннего сепсиса в большинстве случаев связано с несвоевременным и неадекватным лечением ожогового шока.
«Поздний» сепсис развивается на фоне длительно существующих инфицированных ожоговых ран. Клиническая картина характеризуется внезапным ухудшением состояния, гектической лихорадкой, анемией, лимфопенией, сдвигом лейкоцитарной формулы влево, появлением в ожоговых ранах вялых, атрофичных грануляций, очагов вторичных некрозов. Течение длительное, в ряде случаев рецидивирующее. Чаще выявляется бактериемия, в основном вызванная штаммами стафилококка. В последнее время участились случаи выявления в гемокультуре грибов рода Candida. При аутопсиях умерших от сепсиса в этот период часто выявляются метастатические очаги в органах и тканях. При жизни могут быть диагностированы абсцедирующие пневмонии, септический эндокардит, поражения почек, редко – головного мозга.
У всех больных с сепсисом при иммунологических исследованиях обнаруживают признаки выраженной иммуносупрессии, проявляющиеся в снижении функциональных резервов нейтрофильных лейкоцитов (снижение продукции супероксиданиона, угнетение или гиперстимуляция спонтанной люминолзависимой хемилюминесценции с одновременным снижением индекса хемилюминесценции), прогрессирующее уменьшение количества Т- и Т-активных лимфоцитов, В-лимфоцитов, недостаточность продукции иммуноглобулина G, прогрессивное увеличение уровня макромолекулярных циркулирующих иммунных комплексов с параллельным снижением уровня церуллоплазмина, снижение уровня сывороточного лизоцима.
Частота развития сепсиса у обожженных прямо пропорциональна глубине и обширности поражения. Так, у больных с глубокими ожогами до 10% поверхности тела частота сепсиса составила 0,4%, от 10 до 20% – 1,9%, более 20% – 15%. При этом сепсис у больных с глубокими ожогами менее 10% поверхности тела наблюдали лишь при общей площади поражения, превышающей 40%. Глубина же и тяжесть поражения коррелируют со степенью иммунологических нарушений.
Нами проведено обследование 25 обожженных (6 женщин и 19 мужчин) в возрасте от 15 до 70 лет (в среднем 37,27±2,3 года) с общей площадью ожогового поражения от 15 до 70% поверхности тела (в среднем 47,8±2,6%), при этом глубокие ожоги занимали от 0,5 до 60% поверхности тела (в среднем 29,8±3,6%) находившихся на лечении в ИНВХ им. В.К.Гусака AMН Украины, у которых во время пребывания в стационаре был диагностирован сепсис. У 46,8% больных сепсис сочетался с пневмонией, у 37,5% – с пневмонией и истощением, у 9,3% – только с истощением. Признаки полиорганной недостаточности отмечались у всех обследованных больных. По данным клинических анализов крови, у больных  отмечены лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и лимфопения.
Таким образом, в настоящее время отмечается не только увеличение частоты сепсиса при термических поражениях, но и ухудшение прогноза, что во многом является следствием неадекватного и несвоевременного лечения пострадавших с первых часов после травмы.

Повышенная инфекционная заболеваемость является главным проявлением как первичных, так и вторичных иммунодефицитов. Очевидно, что с помощью иммуномодулирующих препаратов исправить генетический дефект при первичных иммунодефицитах нельзя. Однако, в связи с многокомпонентным характером антиинфекционной защиты можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего компонента иммунной системы будет скомпенсирована (хотя бы частично) работа дефектного компонента. Некоторое улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) при лечении их иммуномодулирующими препаратами, активирующих фагоцитоз, в частности, лиастеном. Поэтому хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с первичными иммунодефицитами может дать хороший клинический результат [13].
Главной областью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в частых, рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваниях. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и являются одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы может не всегда выявить эти изменения. Поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-воспалительного процесса можно назначать больному иммуномодулирующие препараты, даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.
В связи с тем, что при проникновении микробов в макроорганизм и перерождении нормальных клеток первыми клетками, которые вступают в борьбу с ними и инициируют развитие клеточного и гуморального ответа, являются тканевые макрофаги. Последние представляют собой одну из основных мишеней иммуномодулирующей терапии при инфекционных  заболеваниях.
Регулировать функциональную активность клеток моноцитарно-макрофагального ряда можно двумя путями.
В первом случае используются препараты, которые непосредственно активируют функцию этих клеток (например — Лиастен). В результате, вслед за макрофагами, являющимися центральными клетками иммунитета, в движение приходит вся иммунная система организма, что проявляется активацией факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. Условно этот тип изменений в иммунной системе под влиянием иммуномодулирующих препаратов назван центростремительным, т.е. от центра к периферии.
Второй вариант воздействия на функцию макрофагов – использование препаратов, которые активируют иммунную систему по центробежному пути. Например, основными мишенями для действия препаратов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. Эти иммуномодуляторы активируют пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления продукции ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками. Кроме того, они оказывают иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-α. Как ИЛ-2, так и ФНО обладают плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, в том числе, на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, вызывая, в конечном итоге, изменения их функциональной активности.
Иммунная система “работает” по системе сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему. Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функцинальная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может обладать избирательным эффектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Это связано с тем, что главными регуляторами иммунитета, опосредующими действие на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, являются цитокины, а они обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему . В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфическим действием. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Это положение позволило Р.М.Хаитову и Б.Ф.Пинегину сформулировать следующий принцип:

Любой иммуномодулятор, оказывающий преимущественное влияние на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент, будет оказывать в той или иной степени эффект и на все другие компоненты иммунной системы.

Клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета (центростремительный и центробежный) могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с вторичными иммунодефицитами. Однако для активации противоинфекционного или противоопухолевого иммунитета наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, т.е. вызывающих центростремительную активацию иммунитета, соответствующую естетственному ходу развития иммунного ответа. Кроме того, элиминация большинства патогенных агентов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы.
Во всех случаях, когда врач назначает противомикробные и противогрибковые средства при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, следует назначать и иммуномодулирующую терапию, вне зависимости от того, выявлены или нет изменения в иммунном статусе у данного больного. При этом целесообразно назначать иммуномодуляторы одновременно с приемом антибиотиков, противовирусных, противогрибковых или цитостатических препаратов[11].

Многолетний опыт врачей-комбустиологов свидетельствует о необходимости  проведения коррекции побочных эффектов цитотоксической терапии, в частности угнетения кроветворения, с помощью медикаментозной терапии сопровождения. Терапия сопровождения предупреждает развитие побочных эффектов цитотоксического лечения — лейкопению, иммуносупрессию, угнетение систем неспецифической защиты организма и как следствие  возникновение осложнений, которые могут стать непосредственной причиной смерти больных. Эта терапия является гарантией проведения курса цитотоксической терапии в полном объеме, сохранения высокого качества жизни больных и их трудоспособности, дает возможность при необходимости интенсифицировать базовую терапию и обеспечить эффективность лечения обожженных больных.

Большинство известных средств терапии сопровождения недостаточно эффективны для профилактики, а их  реабилитирующее воздействие нестойкое.

В последнее время появились иммунобиотехнологические препараты пробиотического происхождения, которые по спектру действия являются перспективними для применения в качестве эффективных препаратов терапии сопровождения у обожженных больных.

В Украине производственным объединением «Энзим» вместе с ГОС НИИ ОЧБ (г.Санкт-Петербург) и Институтом экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого НАН Украины   разработан новый отечественный препарат «Лиастен», который объединяет иммуномодулирующую активность и гемозащитные свойства, а также потенцирует действие противомикробных препаратов за счет стимуляции специфической и неспецифической  резистентности организма.

Лиастен – новый природный иммуномодулятор, выпускается по оригинальной запатентованой технологии и состоит из структурных компонентов клеточных стенок и продуктов метаболизма Lactobacillus Delbrueсkii.

Лиастен позволяет не только уменьшить побочные миелосупрессорные эффекты цитотоксической (антибактериальной, противогрибковой и т.п) терапии, но и достигнуть иммунореабилитирующего эффекта. Препарат снижает частоту развития первичных лейко- та лимфопений, а также достоверно повышает уровень лейкоцитов периферической крови к окончанию курса цитотоксической терапии у больных с вторичными лейкопениями.  Лиастен оказывает коррегирующее действие на субпопуляционный склад лимфоцитов периферической крови (Т-, В-, О-); повышает природную киллерную и фагоцитарную активность, а также спонтанную продукцию МПКП,  ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО; нормализует содержание ІgА и циркулирующих иммунных комплексов у обожженных больных по сравнению с показателями до лечения  и показателями больных, которым Лиастен не назначался.

Показано, что стабилизация Лиастеном количества лейкоцитов периферической крови делает возможным проведения курса запланированной цитотоксической терапии в полном объеме.

Необходимо отметить значительное улучшение качества жизни больных, которые получали базовую терапию в комбинации с Лиастеном.

При использовании Лиастена необходимо четко следовать инструкции к препарату, согласно которой, непосредственно перед употреблением содержимое флакона растворяют в 1-2 мл 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций. Лиастен вводят подкожно или глубоко внутримышечно. Флаконы хранят при температуре не выше  +25°С до истечения срока годности, указанной на упаковке; а растворы при температуре +4-+6°С  не более чем 24 часа.

Противопоказанием к применению препарата является индивидуальная непереносимость к компонентам препарата и аутоимунные заболевания.

Обычно препарат хорошо переносится. Иногда возможны незначительное повышение температуры тела; боли в суставах; реакция в месте инъекции в виде покраснения, незначительной отечности. Местные реакции проходят самостоятельно в течении 5-7 дней.

Необходимо осторожно и под наблюдением врача использовать препарат у больных с аллергическическим анамнезом.

Следует отметить, что сегодня нет опыта применения препарата у беременных женщин, женщин в период лактации и у детей.

Схемы применения Лиастена.

Лиастен вводится дозой 2 мг 1 раз в 3-5-7 дней, 3-5 инъекций на курс у больных которым проводиться базовое лечение. Первое введение препарата проводиться сразу-же после ожога, а последующие на протяжении курса.

Контроль эффективности действия препарата проводится по общему количеству лейкоцитов периферической крови. В течении курса лечения с Лиастеном необходимо проводить исследование общего анализа крови, с обязательным определением общего количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и СОЭ. Первое исследование желательно провести до начала курса, а последующие до начала каждой следующей инъекции препарата.

Препарат разрешен к клиническому применению и зарегистрирован Государственной службой лекарственных средств та продуктов медицинского назначения МОЗ Украины (сертификат № 597/06-300200000 от 4 июля 2006 года).

Препарат отпускается в аптеках по рецепту врача.

Профилактика сепсиса, исходя из изложенного, должна включать своевременное и адекватное лечение ожогового шока, коррекцию нарушенного метаболизма, нормализацию антиинфекционной резистентности организма, борьбу с раневой инфекцией, раннее очищение ожоговых ран от некроза и их аутодермопластическое восстановление.
При развившемся ожоговом сепсисе лечение больных должно быть также комплексным и включать в себя интенсивную системную комбинированную антибактериальную и иммунотерапию, детоксикацию и нормализацию гомеостаза.

На основании вышеизложенного сформулированы следующие общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты:
1. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.
2. Целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов, с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства.
3. Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. основанием для назначения препарата является клиническая картина.
4. При наличии в данном лечебно-профилактическом учреждении соответствующей материально-технической базы применение иммуномодуляторов целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга. Этот мониторинг следует проводить вне зависимости от выявленных или нет исходных изменений в иммунной системе.
5. Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания.
6. Наличие понижения какого-либо параметра иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии. Такие люди должны находится на учете в соответствующем лечебно-профилактическом учреждении и составлять группу наблюдения по иммунному статусу.

Следует отметить, что выбор метода иммунокоррекции требует установления точного клинико-иммунологического диагноза у конкретного больного, в котором отражены все особенности проявления основного заболевания, его осложнений и сопутствующей патологии. Конечный результат воздействия на иммунную систему зависит не только от дозы, схемы назначения и фармакологических характеристик лекарственных средств, но и от функционального состояния иммунной системы в момент назначения препаратов и индивидуальных особенностей пациента, которые определяются, наряду с факторами окружающей среды, генетическим статусом организма.

Литература

1. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Салмаси Ж.М. и др. Использование иммунологических параметров для мониторинга активности патологического процесса при рассеянном склерозе. // Cб. тр.: «Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии)» — М.: ВУНМЦ. – 1999. – С. 226-239.
   2. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. — М.: Нефть-газ. – 1997.
   3. Земсков А.М., Земсков В.М., Вороновский В.А., Новикова Л.А. Биохимическая составляющая иммунопатологии. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2000. — № 4. — C. 37-47.
   4. Зильбер А.А.. Основы иммунологии. – М.: Медгиз. – 1958.
   5. Калюжин О.В., Нелюбов М.В., Шкалев М.В., Караулов А.В. К вопросу об иммунотерапии воспалительных заболеваний. // Сборник статей «Итоги деятельности секции «Ноосферные знания и технологии» (июнь 1995 – октябрь 2005)». — М.: Издательство НЗиТ РАЕН. – 2005. – С. 65-69.
   6. Караулов А.В., Калюжин О.В., Ликов В.Ф. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний. // Кремлевская медицина. – 2002. — № 1. – С. 62-64.
   7. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Калюжин О.В., Евсегнеева И.В. Направленная регуляция иммунных реакций в профилактике и лечении заболеваний человека. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2000. — № 1. – С. 7-13.
   8. Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины. // Int. J. Immunorehabilitation. – 1994. – N. 1 (Suppl.). – P. 5-6.
   9. В.И. Тарутинов и соавт. Выживаемость больных раком молочной железы при комплексном лечении с использованием природного иммуномодулятора из Lactobacillus Delbrueckii.// УХЖ № 2(10) – 2001 С 51-56.
   10. Петров Р.В. Я или не я. Иммунологические мобили. — М.: Молодая Гвардия. — 1987.
   11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. // Иммунология. – 1999. — № 1. – С. 14-17.
   12. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодефициты: диагностика и иммунотерапия. // Лечащий врач. – 1999. — № 2-3. – С. 63-69.
   13. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы. // В книге «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» под ред. А.В.Караулова. — Т. 1. – М. – 2000. – С. 22-37.
   14. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. – 1997. — № 5. – С. 7-14.