НОВИЙ ІМУНОМОДУЛЯТОР З LACTOBACILLUS DELBRUECKII ЛІАСТЕН В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ З ОПІКОВОЇ ТРАВМОЮ

Донецьк 2007

Установи-розробники: Міністерство Охорони Здоров’я України, Академія Медичних Наук України, Інститут Невідкладної та Відновлювальної Хірургії ім. В.К. Гусака АМН України, Український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи.

Укладачі:

У методичних рекомендаціях наведено характеристику препарату Ліастен, експериментальні обґрунтування його застосування в обпечених хворих та схеми його застосування у якості препарату супроводу в комплексному лікуванні хворих з опіками.

Ці матеріали будуть цікавими для лікарів-імунологів, хірургів, комбустіологів, клінічних фармацевтів, лікарів-інтернів, студентів старших курсів медичних ВНЗ.

Голова профільної проблемної комісії МОЗ та АМН України:

Установи-розробники:

Укладачі:

Рецензенти:

ЗМІСТ:

Колектив авторів цих методичних рекомендацій пропонує для ознайомлення та впровадження до практичної діяльності власний досвід застосування вітчизняного препарату «ЛІАСТЕН» (виробництва ДП «Ензим», м. Ладижин, Вінницька область) у якості препарату терапії супроводження обпечених хворих.

Визначення опікового сепсису досі не має чіткого формулювання, немає загальноприйнятої класифікації цього ускладнення, через що ускладнюється, як узагальнення численних клінічних спостережень,  так і розробка підходів до його профілактики та лікування. Насамперед опіковий сепсис слід розглядати у якості генералізованого інфекційного ускладнення, котре розвинулося на тлі термічної травми. Комплексне обстеження та лікування 25 хворих з опіками від 20 до 80% поверхні тіла, за площі глибоких опіків від 10 до 75% поверхні тіла, дозволило виявити симптомокомплекс, на підставі якого у 15 обпечених було діагностовано сепсис.

Діагноз сепсису виставляли за присутності в клінічній картині: різкого погіршення загального стану хворого, котре часто не відповідало тяжкості опікової хвороби, наявності високої лихоманки постійного чи, частіше, гектичного характеру зі струсотними ознобами, що зазвичай супроводжується порушеннями серцево-судинної діяльності, функції нирок і печінки. При цьому, в клінічному аналізі крові відзначалися прогресуюча анемізація з рівнем гемоглобіну, що не перевищує 90 г/л, лімфопенія зі зниженням кількості лімфоцитів менше ніж 10⁶ в 1 мл крові, збільшення ШОЕ понад 60 мм/год. За результатами мікробіологічного обстеження визначалося високе обсіменіння опікових ран, котре перевищує критичну величину, здебільшого мікроби виділялися у складі асоціацій з 4-5 і більше мікроорганізмів. Не обов’язковим, але патогномонічним симптомом сепсису була також бактеріємія.

Сепсис у хворих із термічною травмою розвивається або до 7–14-х діб після травми, тобто, до розвитку грануляційного валу та початку гнійного відторгнення опікового струпа, або через місяць і більше після ураження на тлі тривалого існування опікових ран. У першому випадку це ускладнення розвивається бурхливо, часто перебігає на кшталт септичного шоку, на перший план виступають ознаки токсемії та поліорганної недостатності. У більшості спостережень ускладнення спричинене грамнегативною інфекцією, бактеріємія та метастатичні осередки виявляються рідко. Такий сепсис заведено класифікувати як ранній. Розвиток раннього сепсису здебільшого пов’язується з несвоєчасним та неадекватним лікуванням опікового шоку.

«Пізній» сепсис розвивається на тлі опікових ран, котрі існують тривалий час. Клінічна картина характеризується раптовим погіршенням стану, гектичною лихоманкою, анемією, лімфопенією, зсувом лейкоцитарної формули вліво, появою в опікових ранах в’ялих, атрофічних грануляцій, вогнищ вторинних некрозів. Перебіг тривалий, здатний до рецидивування. Найчастіше виявляється бактеріємія, головно спричинена штамами стафілококу. Останнім часом почастішали випадки виявлення у гемокультурі грибків роду Candida. Під час проведення аутопсій померлих від сепсису в цьому періоді, часто виявляються метастатичні вогнища в органах і тканинах. У живих пацієнтів можуть бути діагностовані абсцедуючі пневмонії, септичний ендокардит, ураження нирок, рідко – головного мозку.

У всіх хворих із сепсисом, при проведенні імунологічних досліджень виявляють ознаки вираженої імуносупресії, котрі проявляються у зниженні функціональних резервів нейтрофільних лейкоцитів (зниження продукції супероксид-аніону, пригнічення або гіперстимуляція спонтанної люмінолзалежної хемілюмінесценції з одночасним зменшенням індексу хемілюмінесценції, прогресуюче зменшення кількості T- і T-активних лімфоцитів, B-лімфоцитів, недостатність продукції імуноглобуліну G, прогресивне збільшення рівня макромолекулярних циркулюючих імунних комплексів із паралельним зниженням рівня церулоплазміну, зниження рівня сироваткового лізоциму.

Частота розвитку сепсису в обпечених прямо пропорційна глибині та поширеності уражень. Так, у хворих із глибокими опіками до 10% поверхні тіла, частота сепсису становила 0,4%, від 10 до 20% – 1,9%, понад 20% – 15%. При цьому сепсис у хворих з глибокими опіками менше, ніж 10% поверхні тіла, спостерігали лише за перевищення загальної площі ураження у 40%. Глибина і тяжкість уражень корелюють зі ступенем імунологічних порушень.

Нами проведено обстеження 25 обпечених (6 жінок та 19 чоловіків) віком від 15 до 70 років (в середньому 37,27±2,3 року) із загальною площею опікового ураження від 15 до 70% поверхні тіла (у середньому 47,8±) 2,6%), при цьому глибокі опіки займали від 0,5 до 60% поверхні тіла (в середньому 29,8±3,6%), котрі перебували на лікуванні в ІНВХ ім. В.К. Гусака AMН України, у котрих під час перебування в стаціонарі було діагностовано сепсис. У 46,8% хворих сепсис поєднувався з пневмонією, у 37,5% – з пневмонією та виснаженням, у 9,3% – лише з виснаженням. Ознаки поліорганної недостатності відзначалися в усіх обстежених хворих. За даними клінічних аналізів крові, у хворих відзначено лейкоцитоз зі зрушенням лейкоцитарної формули вліво та лімфопенію.

Таким чином, на даний час спостерігається не тільки збільшення частоти сепсису при термічних ураженнях, але й погіршення прогнозу, що є наслідком неадекватного та несвоєчасного лікування постраждалих з перших годин після опікової травми.

Підвищена інфекційна захворюваність є основним проявом як первинних, так і вторинних імунодефіцитів. Вочевидь, що за допомогою імуномодулюючих препаратів виправити генетичний дефект при первинних імунодефіцитах не можна. Однак, знаючи про багатокомпонентний характер антиінфекційного захисту, можна очікувати, що за певного підвищення за допомогою імуномодуляторів функціональної активності нормально працюючого компонента імунної системи, функцію дефектного компонента, хоча б частково можна компенсувати. Деяке поліпшення клінічного стану та показників імунного статусу спостерігається у хворих зі зниженим рівнем імуноглобулінів усіх класів (загальна варіабельна імунологічна недостатність) при лікуванні їх імуномодулюючими препаратами, котрі активують фагоцитоз, зокрема – Ліастеном. Тому добре продумане застосування імуномодулюючої терапії у хворих з первинними імунодефіцитами може дати хороший клінічний результат [13].

Головною галуззю, де застосовуються імуномодулюючі препарати, є вторинні імунодефіцити, котрі проявляються частими, рецидивуючими, такими, що важко піддаються лікуванню, інфекційно-запальними захворюваннями.

В основі будь-якого хронічного інфекційно-запального процесу лежать ті чи інші зміни в імунній системі, котрі й стають однією з причин існування цього процесу. Дослідження параметрів імунної системи може завжди виявити ці зміни. Тому, за наявності в організмі хронічного інфекційно-запального процесу, можна призначати хворому імуномодулюючі препарати, навіть у тому випадку, якщо імунодіагностичне дослідження не виявить суттєвих відхилень в імунному статусі.

Відомо, що у разі проникнення мікробів у макроорганізм та переродженні нормальних клітин, першими клітинами, котрі починають боротьбу з ними та ініціюють розвиток клітинної та гуморальної відповіді, є тканинні макрофаги. Останні є однією з головних мішеней імуномодулюючої терапії при інфекційних захворюваннях.

Регулювати функціональну активність клітин моноцитарно-макрофагального ряду можна двома шляхами.

У першому випадку використовуються препарати, котрі безпосередньо активують функцію цих клітин (наприклад Ліастен). Як наслідок, за макрофагами, котрі є центральними клітинами імунітету, починає працювати вся імунна система організму, що проявляється активацією чинників як клітинного, так і гуморального імунітету. Умовно, такий тип змін в імунній системі під впливом імуномодулюючих препаратів, отримав назву доцентрового, тобто, від центру до периферії.

Другий варіант впливу на функцію макрофагів – використання препаратів, котрі активують імунну систему відцентровим шляхом. Так, головними мішенями для препаратів тімічного походження є Т-лімфоцити. Ці імуномодулятори активують проліферацію та диференціювання Т-клітин шляхом посилення продукції ІЛ-2 та його рецепції чутливими клітинами. Крім того, вони справляють імуномодулюючий ефект на синтез ФНП-α. Як ІЛ-2, так і ФНП, властива плейотропна дія на різні компоненти імунної системи, у тому числі на клітини моноцитарно-макрофагальної системи, що призводить, зрештою, до зміни їх функціональної активності.

Імунна система «працює» за принципом сполучених вагів, тобто, наявність вантажу на одній із чашок надає руху всій системі. Тому незалежно від вихідної спрямованості, під впливом імуномодулятора, в кінцевому підсумку тією чи іншою мірою змінюється функціональна активність усієї імунної системи в цілому. Імуномодулятор може чинити вибірковий ефект на відповідний компонент імунітету, але кінцевий результат його впливу на імунну систему завжди буде багатогранним. Пов’язано це з тим, що головними регуляторами імунітету, котрі опосередковують дію на імунну систему як специфічних, так і неспецифічних стимулів, є цитокіни, а вони справляють на імунну систему множинні та різноманітні ефекти. На даний час не виявлено цитокінів із суворо специфічною дією. Такі особливості функціонування імунної системи унеможливлюють існування імуномодулятора з абсолютно селективним кінцевим ефектом на імунітет. Це положення дозволило Р.М. Хаітову та Б.Ф. Пінегіну сформулювати наступний принцип:

Будь-який імуномодулятор, котрий переважно впливає на фагоцитоз, гуморальний або клітинний імунітет, крім дії на цей компонент, справлятиме тією чи іншою мірою, ефект і на всі інші компоненти імунної системи.

Клінічна практика показує, що обидва види активації імунітету (відцентровий та доцентровий) можуть успішно застосовуватися в комплексному лікуванні хворих із вторинними імунодефіцитами. Однак, для активації протиінфекційного або протипухлинного імунітету, найбільш доцільним є застосування імуномодуляторів, котрі впливають на клітини моноцитарно-макрофагальної системи. Тобто, спричиняють доцентрову активацію імунітету, що відповідає природному перебігу розвитку імунної відповіді. Крім того, елімінація більшості патогенних агентів з макроорганізму здійснюється, зрештою, за допомогою клітин фагоцитарної системи.

У всіх випадках, коли лікар призначає протимікробні та протигрибкові засоби за присутності явищ вторинної імунологічної недостатності, слід призначати й імуномодулюючу терапію, незалежно від того, виявлено чи ні зміни в імунному статусі у даного хворого. При цьому доцільно призначати імуномодулятори одночасно з прийомом антибіотиків, противірусних, протигрибкових або цитостатичних препаратів [11].

Багаторічний досвід лікарів-комбустіологів свідчить про необхідність проведення корекції побічних ефектів цитотоксичної терапії, зокрема – пригнічення кровотворення за допомогою медикаментозної терапії супроводу. Терапія супроводу запобігає розвитку побічних ефектів цитотоксичного лікування – лейкопенії, імуносупресії, пригніченню систем неспецифічного захисту організму, та, як наслідок – виникненню ускладнень, котрі можуть стати безпосередньою причиною смерті хворих. Ця терапія є гарантією проведення курсу цитотоксичної терапії у повному обсязі, збереження високої якості життя хворих та їх працездатності, дає можливість за необхідності інтенсифікувати базову терапію та забезпечити ефективність лікування обпечених хворих.

Більшість відомих засобів терапії супроводу недостатньо ефективні для профілактики, а їхня реабілітаційна дія нестійка.

Останнім часом з’явилися імунобіотехнологічні препарати пробіотичного походження, котрі за спектром дії є перспективними для застосування у якості ефективних препаратів терапії супроводу в обпечених хворих.

В Україні виробничим об’єднанням «Ензим» разом із Державним НДІ ОЧБ (м. Санкт-Петербург) та Інститутом експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України розроблено новий вітчизняний препарат «Ліастен», який поєднує імуномодулюючу активність та гемозахисні властивості, а також потенціює дію протимікробних препаратів завдяки стимуляції специфічної та неспецифічної резистентності організму.

Ліастен – новий природний імуномодулятор, котрий випускається за оригінальною запатентованою технологією й складається зі структурних компонентів клітинних стінок та продуктів метаболізму Lactobacillus Delbrueskii.

Ліастен дозволяє не лише зменшити побічні мієлосупресорні ефекти цитотоксичної (антибактеріальної, протигрибкової тощо) терапії, а й досягти імунореабілітаційного ефекту. Препарат знижує частоту розвитку первинних лейко- та лімфопеній, а також достовірно підвищує рівень лейкоцитів периферичної крові на момент закінчення курсу цитотоксичної терапії у хворих із вторинними лейкопеніями. Ліастен чинить коригуючу дію на субпопуляційний склад лімфоцитів периферичної крові (Т-, В-, О-); підвищує природну кілерну та фагоцитарну активність, а також спонтанну продукцію МПКП, ІЛ-1, ІЛ-2, ФНП; нормалізує вміст IgA та циркулюючих імунних комплексів у обпечених хворих, у порівнянні з показниками до лікування, та показниками хворих, котрим Ліастен не призначався.

Показано, що стабілізація Ліастеном кількості лейкоцитів периферичної крові робить можливим проведення курсу в повному обсязі запланованої цитотоксичної терапії.

Необхідно зазначити суттєве покращення якості життя хворих, котрі отримували базову терапію у комбінації з Ліастеном.

Під час застосування Ліастену необхідно чітко слідувати інструкції до препарату, згідно з якою, безпосередньо перед вживанням, вміст флакону розчиняють в 1-2 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Ліастен вводять підшкірно або глибоко внутрішньом’язово. Флакони зберігають при температурі не вище +25 °C до закінчення терміну придатності, вказаного на пакуванні; а розчини – при температурі +4-6°C не більше ніж 24 години.

Протипоказом до застосування препарату є індивідуальна непереносимість щодо компонентів препарату та аутоімунні захворювання.

Зазвичай препарат добре переноситься. Іноді можливе незначне підвищення температури; біль у суглобах; реакція у місці ін’єкції у вигляді почервоніння, незначної набряклості. Місцеві реакції проходять самостійно упродовж 5-7 днів.

Необхідно обережно та під наглядом лікаря використовувати препарат у хворих з алергічним анамнезом.

Слід зазначити, що на теперішній час відсутній досвід застосування препарату у вагітних жінок, жінок у період лактації та у дітей.

Схеми застосування Ліастену

Ліастен вводиться дозою 2 мг 1 раз на 3-5-7 днів, 3-5 ін’єкцій на курс хворим, яким проводиться базове лікування. Перше введення препарату проводитися одразу після опіку, а наступні – упродовж курсу.

Контроль ефективності дії препарату проводиться за загальною кількістю лейкоцитів периферичної крові. Упродовж курсу лікування з Ліастеном необхідно проводити дослідження загального аналізу крові, з обов’язковим визначенням загальної кількості лейкоцитів, лейкоцитарної формули та ШОЕ. Перше дослідження бажано провести до початку курсу, а наступні – перед кожною наступною ін’єкцією препарату.

Препарат дозволено до клінічного застосування та зареєстровано Державною службою лікарських засобів та продуктів медичного призначення МОЗ України (сертифікат № 597/06-300200000 від 4 липня 2006 року).

Препарат відпускається в аптеках за рецептом лікаря.

Профілактика сепсису, з огляду на викладене, повинна містити своєчасне та адекватне лікування опікового шоку, корекцію розладів метаболізму, нормалізацію антиінфекційної резистентності організму, боротьбу з рановою інфекцією, раннє очищення опікових ран від некрозу та їхнє аутодермопластичне відновлення.

У разі розвитку опікового сепсису, лікування хворих має бути також комплексним і включати інтенсивну системну комбіновану антибактеріальну та імунотерапію, детоксикацію і нормалізацію гомеостазу.

На підставі вищевикладеного сформульовано такі загальні принципи застосування імуномодуляторів у хворих з недостатністю антиінфекційного захисту:

1. Імуномодулятори призначають у комплексній терапії одночасно з антибіотиками, протигрибковими, протипротозойними або противірусними засобами.
2. Доцільним є раннє призначення імуномодуляторів, з першого дня застосування хіміотерапевтичного етіотропного засобу.
3. Імуномодулятори, котрі діють на фагоцитарну ланку імунітету, можна призначати хворим як із виявленими, так і з невстановленими порушеннями імунного статусу, тобто, підґрунтям для призначення препарату є клінічна картина.
4. За наявності у даному лікувально-профілактичному закладі відповідної матеріально-технічної бази, застосування імуномодуляторів доцільно проводити із застосуванням імунологічного моніторингу. Такий моніторинг слід проводити незалежно від того, виявлено вихідні зміни в імунній системі, чи ні.
5. Імуномодулятори можна застосовувати у вигляді монотерапії під час проведення імунореабілітаційних заходів, зокрема – при неповному одужанні після перенесеного гострого інфекційного захворювання.
6. Зниження будь-якого параметра імунітету, виявленого під час імунодіагностичного дослідження у практично здорової людини не є підставою для призначення імуномодулюючої терапії. Такі люди повинні перебувати на обліку у відповідному лікувально-профілактичному закладі та складати групу спостереження за імунним статусом.

Треба зазначити, що вибір методу імунокорекції вимагає встановлення кожному конкретному хворому точного клініко-імунологічного діагнозу, в якому відображені всі особливості прояву основного захворювання, його ускладнень та супутньої патології. Кінцевий результат впливу на імунну систему залежить не тільки від дози, схеми призначення та фармакологічних характеристик лікарських засобів, а й від функціонального стану імунної системи на момент призначення препаратів та індивідуальних особливостей пацієнта, котрі беруться до уваги разом із факторами довкілля, генетичним статусом організму.

Література

1. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Салмаси Ж.М. и др. Использование иммунологических параметров для мониторинга активности патологического процесса при рассеянном склерозе. // Cб. тр.: «Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии)» – М.: ВУНМЦ. – 1999. – С. 226-239.
2. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. – М.: Нефть-газ. – 1997.
3. Земсков А.М., Земсков В.М., Вороновский В.А., Новикова Л.А. Биохимическая составляющая иммунопатологии. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2000. – № 4. – C. 37-47.
4. Зильбер А.А.. Основы иммунологии. – М.: Медгиз. – 1958.
5. Калюжин О.В., Нелюбов М.В., Шкалев М.В., Караулов А.В. К вопросу об иммунотерапии воспалительных заболеваний. // Сборник статей «Итоги деятельности секции «Ноосферные знания и технологии» (июнь 1995 – октябрь 2005)». – М.: Издательство НЗиТ РАЕН. – 2005. – С. 65-69.
6. Караулов А.В., Калюжин О.В., Ликов В.Ф. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний. // Кремлевская медицина. – 2002. – № 1. – С. 62-64.
7. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Калюжин О.В., Евсегнеева И.В. Направленная регуляция иммунных реакций в профилактике и лечении заболеваний человека. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2000. – № 1. – С. 7-13.
8. Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины. // Int. J. Immunorehabilitation. – 1994. – N. 1 (Suppl.). – P. 5-6.
9. В.И. Тарутинов и соавт. Выживаемость больных раком молочной железы при комплексном лечении с использованием природного иммуномодулятора из Lactobacillus Delbrueckii.// УХЖ № 2(10) – 2001 С 51-56.
10. Петров Р.В. Я или не я. Иммунологические мобили. – М.: Молодая Гвардия. – 1987.
11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. // Иммунология. – 1999. – № 1. – С. 14-17.
12. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодефициты: диагностика и иммунотерапия. // Лечащий врач. – 1999. – № 2-3. – С. 63-69.
13. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы. // В книге «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» под ред. А.В.Караулова. – Т. 1. – М. – 2000. – С. 22-37.

Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. – 1997. – № 5. – С. 7-14.