ВІТЧИЗНЯНИЙ ІМУНОМОДУЛЯТОР НОВОГО ПОКОЛІННЯ ЛІАСТЕН У КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ТА ПРОФІЛАКТИЦІ ІНФЕКЦІЙНИХ УСКЛАДНЕНЬ В ХІРУРГІЧНІЙ КЛІНІЦІ

Пошук та ідентифікація активного компонента, котрий відповідає за стимуляцію імунітету, започаткували фундаментальні дослідження, які призвели до відкриття нового класу імуномодуляторів: мурамілпептидів, глікопептидів клітинної стінки молочнокислих бактерій. Мінімальною структурою, що практично повністю відтворює імуностимулюючий ефект мікобактерій, виявився N-ацетил-L-аланін-D-ізоглутамін (мурамілдіпептид, МДП), який було відкрито французьким дослідником Е. Ледерером.

Під час вивчення протипухлинного препарату бластолізин, котрий є гідролізатом клітинної стінки Lactobacillus, у Державному науково-дослідному інституті особливо чистих біопрепаратів було виділено інший активний компонент N-ацетилглюкозамініл-N-ацетилмураміл-L-аланіл-D-глюкозамін. Його структура відрізняється від МДП наявністю N-ацетилоглюкозаміну, приєднаного до N-ацетил муранової кислоти. ГАМПП є загальним фрагментом, котрий повторюється, пептидоглікану клітинної стінки молочнокислої бактерії. Препарат отримав фармакопейну назву «ЛІАСТЕН».

Препарат має здатність впливати практично на всі популяції клітин імунної системи (макрофаги, Т- та В-лімфоцити), що, ймовірно, пов’язано з наявністю у них специфічних внутрішньоклітинних рецепторів [12, 14]. У клітин моноцитарно-макрофагальної системи, ЛІАСТЕН посилює експресію HLA-DR-антигенів, поглинання мікроорганізмів, підвищує ферментативну активність, продукцію активних форм кисню і, завдяки цьому, – мікробіцидну активність [8, 9, 11, 12]. Відбувається також стимуляція секреторної активності макрофагів, що проявляється посиленням синтезу цитокінів – фактора некрозу пухлини (ФНП) та інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) [5, 6]. Ці цитокіни є одними із головних активаторів фагоцитарної системи імунітету, завдяки чому посилюється протиінфекційна резистентність макроорганізму. Це було доведено в експериментах на тваринах, котрі отримували різні дози ЛІАСТЕНУ, і потім інфікувалися смертельними дозами патогенних мікроорганізмів (МО). Під  впливом препарату відмічається також посилення синтезу антитіл до низки антигенів [2, 4].

Важливою властивістю ЛІАСТЕНУ є його здатність стимулювати синтез і шеддінг з клітин рецепторів до ФНП (фактора некрозу пухлин) та ІЛ-1, котрі є антагоністами цих запальних цитокінів. Більш того, введення ЛІАСТЕНУ заздалегідь, різко пригнічує синтез запальних цитокінів у мишей у разі подальшого введення ліпополісахариду.

Таблиця 1

Летальність та гнійно-септичні післяопераційні ускладнення у хворих, котрі отримували ЛІАСТЕН з профілактичною метою

Значущість представлених даних полягає в обґрунтуванні можливості застосування ЛІАСТЕНУ не тільки у якості стимулятора протиінфекційного імунітету, але й у якості імуномодулятора, котрий при певному дозуванні знижує інтенсивність запального процесу завдяки блокаді дії медіаторів запалення. Іншою важливою властивістю ЛІАСТЕНУ є його здатність стимулювати лейкопоез. ЛІАСТЕН здатен також активувати протипухлинний імунітет [1, 7]. Це пов’язано з індукцією цитотоксичних властивостей у лімфоцитів та клітин моноцитарно-макрофагального ряду, внаслідок чого підвищується їхня здатність вбивати пухлинні клітини in vivo та in vitro. ЛІАСТЕН не чинить ембріотоксичної, мутагенної та тератогенної дії, йому не властива гостра чи кумулятивна токсичність.

Клінічний досвід застосування ЛІАСТЕНУ включає приблизно 600 хворих з різними формами вторинної імунної недостатності. ЛІАСТЕН застосовували для лікування та профілактики післяопераційних гнійно-септичних ускладнень, лікування хронічних неспецифічних захворювань легень. Клінічні випробування ЛІАСТЕНУ проводили під керівництвом Інституту імунології МОЗ України, відповідно до правил GCP (Good Clinical Practice). При цьому використовували рандомізований подвійний сліпий контроль. Під час випробувань, в жодного з хворих побічних ефектів препарату не виявлено. Водночас позитивний клінічний ефект спостерігали практично за всіх патологій, що у більшості випадків супроводжувалося істотним поліпшенням показників імунного статусу.

Гарний клінічний ефект виявлено під час застосування ЛІАСТЕНУ в комплексному лікуванні гнійно-септичних ускладнень. Були обстежені хворі з різними захворюваннями шлунково-кишкового тракту, більшість – хворі на рак товстої кишки, котрим було показане оперативне втручання. У хворих виявлено такі ускладнення основного захворювання, як анемія, кахексія та ін. Ці пацієнти мали більший, ніж зазвичай, ризик розвитку післяопераційних ускладнень. Для профілактики, ЛІАСТЕН застосовували в дозах 2 мг п/шк за 5-7 днів перед операцією. З лікувальною метою, за розвитку у хворих гнійно-септичних ускладнень після операції, препарат призначали у тій самій дозі.

Як і у разі профілактики, так і при лікуванні, ЛІАСТЕН знижував частоту розвитку післяопераційних гнійно-септичних ускладнень (табл. 1 та 2). Препарат позитивно впливав на гематологічні параметри крові (збільшення загальної кількості лейкоцитів, насамперед – нейтрофілів) та на функцію печінки, нирок (зменшення в крові рівнів сечовини, білірубіну, креатиніну). У хворих, котрі отримували ЛІАСТЕН, у порівнянні з хворими, котрі отримували плацебо, спостерігали статистично значуще збільшення як спонтанної, так і індукованої хемілюмінесценції, а також числа Т-лімфоцитів, Т-хелперів та натуральних кілерів [9].

ЛІАСТЕН використовували також для лікування гнійних ускладнень після операцій на магістральних та коронарних артеріях. Препарат застосовували у дозі 2 мг внутрішньом’язово 1 раз на 5 днів. Комплексна терапія із застосуванням ЛІАСТЕНУ дозволила суттєво знизити частоту таких ускладнень, як парапротезні нориці, медіастиніти, трофічні та запальні явища в ділянці судинних протезів. Термін усунення цих ускладнень значно скорочувався, всі рани загоювалися вторинним натягненням. Динаміка імунологічних показників свідчить про ефективність препарату (табл. 3).

Таблиця 2

Летальність та гнійно-септичні ускладнення у хворих, котрі отримували ЛІАСТЕН для лікування

Хворі на хронічні неспецифічні захворювання легень отримували ЛІАСТЕН упродовж 20 днів у дозі 2 мг внутрішньом’язово один раз на 5 днів. У хворих спостерігали суттєве покращення практично всіх клінічних та клініко-імунологічних показників. Особливо демонстративним було статистично значуще подовження періоду ремісії (табл. 4). При млявих, часто рецидивуючих запальних процесах у бронхолегеневій системі, котрі погано піддаються антибактеріальній терапії, найбільш доцільно застосування дози ЛІАСТЕНУ 2 мг один раз на 5 днів, при хронічних захворюваннях легень у фазі загострення та нестійкої ремісії, показане застосування ЛІАСТЕНУ в тижневій дозі 2 мг. Аналіз параметрів імунного статусу у хворих, котрі лікувалися ЛІАСТЕНОМ, показав, що за даної патології препарат демонструє якості істинного імуномодулятора. Особливо добре це видно на моделі люмінол-залежної хемілюмінесценції, при підвищених або знижених показниках якої спостерігалося відповідно зниження або підвищення параметрів імунного статусу [8].

Зниження підвищених показників хемілюмінесценції можна розглядати у якості позитивного ефекту ЛІАСТЕНУ. Відомо, що активні форми кисню, що утворюються у фагоцитах, здатні відігравати не тільки захисну роль як мікробіцидні фактори, а й негативну роль – як цитотоксичні агенти, котрі чинять деструктивну дію на епітеліальні клітини бронхів [13].

Таблиця 3

Показники імунограми у хворих з гнійно-септичними ускладненнями після операцій на магістральних та коронарних артеріях до, та після курсу терапії ЛІАСТЕНОМ

Примітка. Тут і табл. 5: ФАН – функціональна активність нейтрофілів ФЧ – фагоцитарне число; тут та у табл. 4 та 5, зірочка – p < 0,05.

У разі операційних ускладнень після торакальних операцій, таких як нагноєння післяопераційної рани навколо трахеостоми, гнійні трахеобронхіти, бронхопневмонії, обмежені емпієми, призначення ЛІАСТЕНУ в дозі 2 мг внутрішньом’язово один раз на 5 днів, давало позитивний клінічний ефект. У цих хворих відбувалося швидке очищення ран від гнійно-некротичних мас, зменшувалися набряклість та болючість. Ми відмітили прискорення репаративних процесів. Значне зниження кількості мокротиння та покращення її параметрів супроводжувалися нормалізацією сну, апетиту, різко зменшувалася вираженість больового синдрому. Показники імунограм підтверджують ефективність препарату (табл. 5).

Таблиця 4

Оцінка клінічного ефекту ЛІАСТЕНУ за тривалістю ремісії (7 міс. і більше) у хворих із хронічними неспецифічними захворюваннями легень

Таблиця 5

Показники імунограми у хворих із гнійно-септичними ускладненнями після операції на легенях та трахеї до, та після курсу терапії ЛІАСТЕНОМ

Ми вважаємо, що ЛІАСТЕН знайде широке застосування не тільки у лікуванні гострих і хронічних інфекцій, але і запальних процесів. Ймовірно, великі перспективи цього препарату є і щодо лікування та профілактики злоякісних новоутворень. Останні роботи низки закордонних дослідників свідчать, що препаратам з групи МДП властива виражена здатність стимулювати цитотоксичні властивості макрофагів щодо пухлинних клітин. Ми вважаємо, що препарат має великі перспективи у лікуванні аутоімунних захворювань. Підставою для такого оптимізму є дані про здатність ЛІАСТЕНУ стимулювати синтез антагоністів запальних цитокінів, а також результати клінічних випробувань, проведених у хворих на псоріаз, який належить до типових аутоімунних захворювань.

Таким чином, ЛІАСТЕН мусить бути включений до комплексної схеми профілактики та лікування гнійно-запальних ускладнень у хворих у хірургічній клініці.

ЛІТЕРАТУРА

1. Иванов В. Т. // Вопр. мед. химии. – Т.30, No2. – С. 21 – 31.
2. Манько В. М., Скворцов В. :0., Мастернак Т. Б. и др. // Иммунология. – 1988. – No6. – С. 34-37.
3. Манько В. А/., Скворцов В. Ю., Мастернак Т. Б. и др. // Там же. – No7. – С. 38-41.
4. Манько В. М., Скворцов В. Ю., Мастернак Т. Б. и др. // Там же. – 1989. – No2. – С 23-26.
5. Пименов А. А., Фукс Б. Б., Рахмилевич А. Л. и др. // Бюл. экспер. биол. – 1987. – No1. – С. 497-499.
6. Пименов А. А., Фукс Б. Б., Деев В. В. и др. // Вопр. мед. химии. – 1990. – Т. 36, No3. – С. 58-60.
7. Pocтовцева Л. И., Андронова Т. М., Малкова В. П. и др. // Биоорган, химия. – 1981. – Т. 7. – С. 1843-1858.
8. Сетдикова Н. X., Борисова А. М.. Андpoнoвa Т. М. и др. // Иммунология. – 1995. – No3. – С. 50-61.
9. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Андронова Т. А/, и др. // Там же. – 1994. – No2. – С. 47-50.
10. Andronova Т. Л-/., Ivanov К Т. //So\. mcd. Rev. D. Immunology. – 1991/ – Vol. 4. – P. 1-63.
11. Bultisky K. P., Umаnsky V. K., Tarakhovsky A. M. et al. // Int.
12. Immunopharmacol. – 1989. – Vol. II. – P. 429-431.
13. Nesmeyanov V. A. Kyadukov S. K, Kovaleva R. L. et al. // Biomed. Sci. – 1990. – Vol. 1. – P. 151-155.
14. Sibille Y._t Reynolds H. Y. // Amer. Rev. resp. Dis. – 1990. -Vol. 141. – P. 471-501.
15. Sumaroka M., K, Lifvinov /. S., Khaidukov S. К et al. // FEBS Lett. – 1991. – Vol. 295. – P. 48-54.