ДОБРОЯКІСНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ШИЙКИ МАТКИ: ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ ДЕСТРУКТИВНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ

УДК 618.146-006.03-08

DOI 10.11603/24116-4944.2016.2.6874

©Н. Г. Скурятіна

Національний медичний університет імені О. О. Богомольця

ДОБРОЯКІСНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ШИЙКИ МАТКИ: ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ ДЕСТРУКТИВНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ

У статті представлені результати порівняльного аналізу використання засобів, які прискорюють репаративні процеси, і препаратів для відновлення мікрофлори піхви після деструктивних методів лікування доброякісної патології шийки матки. Доведена ефективність супозиторіїв з тіотриазоліном і перорального застосування капсул з Lactobacillus rhamnosus GR-1® і Lactobacillus reuteri RC-14® в оптимізації регенеративних процесів і відновленні нормального біоценозу піхви після різних методів деструкції в комплексному лікуванні доброякісних захворювань шийки матки.

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ: ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ДЕСТРУКТИВНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

В статье представлены результаты сравнительного анализа использования средств, улучшающих репаративные процессы, и препаратов для восстановления микрофлоры влагалища после деструктивных методов лечения доброкаче- ственной патологии шейки матки. Доказана эффективность суппозиториев с тиотриазолином и перорального применения капсул с Lactobacillus rhamnosus GR-1® и Lactobacillus reuteri RC-14® в оптимизации регенеративных процессов и вос- становлении нормального биоценоза влагалища после различных методов деструкции в комплексном лечении доброка- чественных заболеваний шейки матки.

BENIGN CERVICAL DISEASES: OPTIMIZATION PATHS OF DESTRUCTIVE TREATMENT METHODS. Results of the comparative analysis of means that accelerate reparative processes and drugs to restore vaginal microflora after destructive treatment of benign cervical pathology are presented in the article. The efficacy of Thiotriazolin suppositories and oral capsules with Lactoba- cillus rhamnosus GR-1® and Lactobacillus reuteri RC-14® in optimization of regenerative processes and restoration of the normal vaginal biocenosis after various methods of destruction in complex treatment of benign cervical diseases was proven.

Ключові слова: доброякісні захворювання шийки матки, кріодеструкція, радіохвильова хірургія, регенерація. Ключевые слова: доброкачественные заболевания шейки матки, криодеструкция, радиоволновая хирургия, регенерация. Key words: benign cervical diseases, cryosurgery, radio wave surgery, regeneration.

Вступ

Розробка і впровадження нових методів діагностики та лікування захворювань шийки матки залишається однією з важливих проблем сучасної гінекології. Це обумовлено високою поширеністю даної патології, яка зустрічається в 15–20 % серед жінок репродуктивного віку. Доброякісні захворювання шийки матки серед всіх випадків звернення за гінекологічною допомогою складають, за даними різних авторів, від 35 до 80 % і не мають тенденції до зниження [1, 2]. Остан- нім часом досягнуті суттєві успіхи у вивченні патогенезу, клініки та лікування патології шийки матки. За даними наукових досліджень встановлено, що розвитку добро- якісних і передракових захворювань шийки матки спри- яють хронічні запальні захворювання статевих органів, доведена роль вірусу папіломи людини (ВПЛ) у генезі раку шийки матки [2, 3].

Багатошаровий плоский епітелій шийки матки здій- снює свою основну функцію захисту завдяки особли- востям епітелію як механічного бар’єра, так і імунним місцевим процесам [4]. Патологія шийки матки супрово- джується змінами в імунній системі. Встановлено тісний зв’язок між станом місцевого та системного імунітету, ступенем морфологічних змін та особливостями перебігу захворювань шийки матки [1, 5].

Важливе місце мають порушення мікробіоценозу піхви, що виявляються у 9–25 % клінічно здорових жінок і у 45–86 % жінок з гінекологічною патологією. Зміни біологічного бар’єра при дисбіозі піхви обумовлюють підвищення інфікування не тільки збудниками, що передаються статевим шляхом, але і умовно-патогенними мікроорганізмами. Дисбіотичні прояви підтримують па- тологічні процеси, знижують захисні властивості піхви, а після виконання внутрішньоматкових маніпуляцій і операцій становлять загрозу виникнення запальних за- хворювань статевих органів [5].

На сьогодні зберігаються загальні принципи лікування доброякісних захворювань шийки матки, які спрямовані на ліквідацію патологічних процесів на шийці матки та тих запальних, імунодепресивних, дисметаболічних змін в організмі, які сприяють їх виникненню та тривалому іс- нуванню [2, 3]. Існуючий на сьогодні комплексний підхід у діагностиці доброякісних захворювань шийки матки передбачає необхідність і комплексного лікування, яке по- винно бути направлене на ліквідацію запального процесу шийки матки і піхви, порушень мікробіоценозу, видалення патологічно зміненої тканини, стимуляцію регенерації багатошарового плоского епітелію.

Радикальними вважаються методи лікування за- хворювань шийки матки, які забезпечують руйнування (деструкцію) патологічного вогнища з наступним віднов- ленням функціонального повноцінного багатошарового плоского епітелію [6]. Серед методів деструкції набули поширення кріодеструкція, діатермокоагуляція (діа- термоексцизія), лазерна вапоризація та радіохвильова хірургія. Кожен метод має свої переваги і недоліки. Ви- бір деструктивного методу лікування слід вирішувати індивідуально, враховуючи тяжкість процесу на шийці матки, вік, планування вагітності пацієнткою, попереднє лікування, супутню патологію, соціальний чинник.

Після проведення хірургічних методів лікування на шийці матки утворюється ранова поверхня. Пусковим моментом розвитку ранового процесу є ушкодження тканин і мікробна інвазія, в результаті чого розвиваєть- ся комплекс локальних порушень у вигляді розладів мікроциркуляції, порушення обмінних процесів під дією хімічних медіаторів запалення, прогресуючої гіпоксії і ряду інших чинників, що обумовлює розвиток ацидозу, гіперкаліємії і збільшення осмотичного тиску в тканинах. В результаті зростає гіпергідратація тканин, крайні міри яких ведуть до загибелі клітин, тобто розвитку і поши- рення некрозів. Тобто будь-який деструктивний метод обумовлює розвиток некротичних процесів, після яких залежно від способу деструкції шийки матки відбуваються репаративні процеси.

Традиційно після хірургічного лікування використову- ють засоби, які прискорюють репаративні процеси. Нині існує багато препаратів, що прискорюють загоєння ран загальної та місцевої дії (вітамінні препарати, стероїдні та нестероїдні анаболічні засоби, біогенні стимулятори, іму- номодулятори та ін.). Одним із перспективних препаратів для стимуляції репаративної епітелізації шийки матки після деструктивних методів лікування доброякісних про- цесів можна розглядати тіотриазолін. Механізм дії тіотри- азоліну обумовлений наявністю в його структурі тіолової групи, яка має високі відновлювальні властивості. Тіотри- азолін проявляє мембраностабілізуючу, антиоксидантну, репаративну та імуномодулюючу дію. Тіотриазолін без- посередньо впливає на слизову оболонку, відновлює мікроциркуляцію стінки піхви, шийки матки, зменшує прояви гіпоксії, перешкоджає виникненню склеротичних процесів, прискорює загоєння слизової.

Препарат здатен відроджувати правильне кровопостачання тканин навіть на тлі набряку, з перших днів деструкціїї шийки матки. М’який фізіологічний вплив на уражені ділянки слизової викликає підвищення припливу кисню до клітин. Вони по- чинають посилено споживати глюкозу, в них активізується синтез АТФ, що дає енергію на швидку регенерацію. Крім того, тіотриазолін гальмує процеси вільнорадикального окислення ліпідів, активує ферменти антирадикального захисту в пошкоджених тканинах, що приводить до ско- рочення стадії травматичного запалення. Завдяки своїм ефектам тіотриазолін скорочує терміни лікування, пере- шкоджає виникненню ускладнень [7].

Перебіг післяопераційного періоду після хірургічного втручання на шийці матки також залежить і від стану мікробіоценозу піхви, що визначає захисний потенціал і репаративні можливості епітелію ендо- і ектоцервіксу. У свою чергу, деструкція шийки матки, тимчасова неповно- цінність епітелію, запальний процес, обумовлений опе- раційною травмою, можуть призвести до негативних на- слідків для біоценозу піхви [8]. Тому застосування разом із тіотріазоліном пробіотиків може дозволити корегувати не тільки стан репаративних процесів в ділянці після- операційної рани, а й поліпшити мікробіоценоз статевих шляхів і стан місцевого імунітету.

Актуальність даного дослідження обумовлена необ- хідністю розробки комплексу лікувальних заходів, які включають протизапальну терапію, оперативне лікування патологічних змін шийки матки з подальшим застосу- ванням препаратів, що покращують регенерацію і від- новлюють мікробіоценоз піхви для зменшення частоти післяопераційних ускладнень і швидшого відновлення шийки матки після деструктивних методів.

Мета дослідження – покращення результатів різних деструктивних методів лікування доброякісних захворю- вань шийки матки у жінок шляхом активації репаративних процесів і корекції дисбіотичних змін піхви.

Матеріали та Методи

Обстежено 92 пацієнтки віком 24–39 років з доброякісними процесами шийки матки. Жінки були розподілені на дві групи залежно від застосованого деструктивного методу лікування: 1 група

– 47 (51,1 %) і 2 група – 45 (48,9 %). Пацієнткам 1 групи в комплексному лікуванні проведено кріодеструкцію,  а 2 групи – радіохвильову ексцизію. Показаннями до хірургічних методів були: до кріодеструкції – ускладне- на ектопія шийки матки розмірами до 2-ї зони поверхні шийки матки; до радіохвильової хірургії – ектропіон, ектопія шийки матки в поєднанні із старими розривами, деформацією шийки матки. Контрольні мікробіологічні та імунологічні дослідження проведені в порівняльному аспекті у 29 соматично і гінекологічно здорових пацієнток того ж віку.

Обстеження кожної жінки проведено відповідно до наказу МОЗ України № 676. Крім загальноклінічних ме- тодів обстеження (анамнез, скарги, огляд у дзеркалах, бімануальне дослідження, забір матеріалу для цитологіч- ного дослідження, кольпоскопія шийки матки), проведено мікробіологічне та імунологічне дослідження.

Мікробіологічне обстеження включало бактеріоскопіч- не та бактеріологічне дослідження вмісту цервікального каналу шийки матки, піхви та уретри [9]. Для виявлення уреаплазм та мікоплазм застосовували тест-системи Mycoplasma DUO, хламідії виявляли за допомогою по- лімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

Для оцінки показників місцевого імунітету викорис- товували змиви з цервікального каналу і шийки матки. Рівень sIgA визначали у твердофазовому ІФА з викорис- танням тест-систем виробництва «Вектор-Вест» (Росія). Рівень лізоциму (мурамідази) визначався біологічним методом за Zucker et al. [10].

Статистичну обробку отриманих даних здійснюва- ли за допомогою методів математичної статистики за С. Гланц [11] з використанням статистичної програми «Microsoft Excel».

Результати дослідження та їх обговорення

У процесі обстеження пацієнток із гінекологічного анам- незу встановлено, що ранній початок статевого життя відмічено у 30 (63,8 %) пацієнток 1 групи і 31 (68,9 %) 2 групи. З числа обстежених жінок вагітність мали 38 (80,9 %) 1 групи і 37 (82,2 %) – 2 групи, з яких закінчились пологами відповідно до груп – у 29 (61,7 %) і 27 (60,0 %), штучними абортами – у 10 (21,3 %) і 11 (24,4 %), самовільними викиднями – у 5 (10,6 %) і 4 (8,9 %) пацієнток відповідно. Первинне непліддя серед жінок 1 групи мали 3 (6,4 %), 2 групи – 2 (4,4 %); вторинне – відповідно, 4 (8,5 %) і 3 (6,7 %).

В процесі обстеження встановлено, що пацієнтки мали в анамнезі: запальні захворювання статевих орга- нів – 8 (17,0 %) – 1 групи, 7 (15,6 %) – 2 групи; лейоміому матки – відповідно, 7 (14,9 %) і 6 (13,3 %), доброякісні пухлини яєчників – 6 (12,8 %) і 4 (8,9 %), ендометріоз – 5 (10,6 %) і 4 (8,9 %), гіперпластичні процеси ендометрія – 6 (12,8 %) і 5 (11,1 %).

При огляді в дзеркалах у всіх пацієнток обох груп виявлено зміни покривного епітелію шийки матки, крім того, у 31 (65,9 %) – 1 групи і у 30 (66,7 %) – 2 групи – відмічались виділення, набряк та гіперемія зовнішнього вічка шийки матки.

При проведенні кольпоскопії були виявлені зміни епі- телію шийки матки. У жінок 1 групи ускладнена ектопія шийки матки представлена циліндричним епітелієм в різноманітних поєднаннях із зоною трансформації. Ци- ліндричний епітелій мав вигляд гроноподібних скупчень сосочків яскраво-червоного кольору. Нормальна зона трансформації на фоні яскравої поверхні циліндричного епітелію мала вигляд білувато-сірих ділянок багато- шарового плоского епітелію. У 16 (34 %) жінок 1 групи виявлялись відкриті та закриті протоки залоз, на поверхні закритих проток залоз видно мережу судин. У 23 (51,1 %) жінок 2 групи ектропіон кольпоскопічно мав вигляд ді- лянки циліндричного епітелію із складчастістю слизової оболонки цервікального каналу. Поєднання ектопії ци- ліндричного епітелію із деформацією і старими рубцями виявлялись у 22 (48,9 %) пацієнток 2 групи.

При цитологічному дослідженні матеріалу, який взято з цервікального каналу і піхвової частини шийки матки, отримані результати: «цитограма без особливостей» виявлялась лише у 5 (11,1 %) – 2 групи; запальний тип виявлено у 29 (61,7 %) – 1 групи та у 26 (57,8 %) – 2 групи; проліферація циліндричного епітелію – відповідно, у 18 (38,3 %) та 14 (31,1 %) пацієнток обстежених груп.

Результати мікробіологічних досліджень показали, що в жінок обох груп виявлялись збудники, які передаються статевим шляхом. У вигляді моноінфекції ці збудники зустрічались у 25 (53,2 %) – 1 групи та у 22 (48,9 %) – 2 групи, у вигляді мікст-інфекції – відповідно, у 12 (25,5 %) та у 12 (26,7 %) пацієнток. Серед моноінфекцій пере- важали уреаплазми, які спостерігались не менш ніж у третини обстежених в кожній групі, рідше зустрічались хламідії, мікоплазми, гарднерели та трихомонади. Серед мікст-інфекцій переважали бактеріальні асоціації, які були представлені різноманітними поєднаннями уреаплазм (мікоплазм), хламідій, гарднерел.

Аналіз бактеріологічного дослідження показав, що більш ніж у 75 % пацієнток обстежених груп були присутні пред- ставники неспецифічної мікрофлори (E. coli, St. aureus, St. epidermalis, Enterococcusfaecalis, Str. Anhaemalithicus) у високому мікробному числі (105– 106 КОЕ/г), досить часто зустрічались гриби роду Candida (табл. 1).

Серед неспецифічних мікроорганізмів переважали асоціації грампозитивних паличок та коків, в поєднанні з грибковою флорою. Досить значна частота генітальної інфекції може свідчити про безперечну її роль у генезі фонових захворювань шийки матки.

Для визначення стану імунних процесів при доброякіс- них захворюваннях шийки матки був проведений аналіз результатів дослідження окремих показників, які характери- зують стан місцевого імунітету слизових оболонок статевих шляхів у досліджуваних групах порівняно з контрольною. При аналізі отриманих даних у пацієнток з патологією шийки матки відмічено пригнічення активності лізоциму і зниження рівня sIgA (табл. 2). Рівень активності лізоциму

Таблиця 1. Структура видового спектра бактерій, виділених при бактеріологічному дослідженні обстежених жінок (абс. число, %)

Таблиця 2. Показники місцевого імунітету в обстежених жінок (М±м)

Примітка. * – вказана достовірна різниця (р<0,05) відносно показників контрольної групи та рівень sIgA у пацієнток обох груп свідчив про зниження захисних властивостей цервікального слизу, що сприяло проникненню інфекційних чинників в епітеліальні клітини  і обумовлювало розвиток патологічних змін шийки матки.

Лікування жінок кожної групи проводили в 3 етапи: протизапальна терапія відповідно до етіології збудника; деструктивні методи лікування шийки матки (кріоде- струкція, радіохвильова електрохірургія) на 6–7 день менструального циклу; репаративна терапія на 6–7 день після деструкції шийки матки. Враховуючи дані літератури про порушення біоценозу піхви внаслідок пошкоджуючої дії на екзо- і ендоцервікс деструктивних методів [8], у комплексне лікування були включені препарати для від- новлення нормальної мікрофлори.

Пацієнтки обох груп були розподілені на дві підгрупи А і Б залежно від призначеної репаративної терапії і препа- ратів для відновлення мікрофлори. 24 жінкам 1А і 23 – 2А підгруп на 6–7 день після хірургічного лікування призна- чали тіотриазолін інтравагінально по 0,2 г у супозиторіях 2 рази на день протягом 10 днів та капсули з Lactobacillus rhamnosus GR-1® і Lactobacillus reuteri RC-14® по 1 капсулі внутрішньо 2 рази на день протягом місяця. 23 жінкам 1Б і 22 – 2Б підгруп в ті ж терміни призначали метилурацил інтравагінально по 0,5 г у супозиторіях на ніч протягом 10 днів, пробіотики не призначались.

Ефективність комплексної терапії оцінювали за та- кими показниками, як середня тривалість епітелізації і досягнення повної епітелізації. Результати ефективності проведеної в кожній підгрупі терапії представлені в таб- лиці 3.

З отриманих даних видно, що у жінок, які використо- вували в післяопераційному періоді тіотриазолін, більш ніж в 1,2 раза зменшилась середня тривалість епітелізації порівняно з пацієнтками, які застосовували метилурацил. Кількість жінок з повною епітелізацією до 45 діб в 1,3 раза була більшою в підгрупах, пацієнтки яких застосовували тіотриазолін. Звертало увагу, що в групі пацієнток, яким застосовувалась радіохвильова ексцизія, показники ефективності лікування в комплексі з репаративною терапією (як тіотриазоліном, так і метилурацилом) були кращими (скорочення часу загоєння і відновлення епіте- лію), ніж у групі, яким застосовували кріодеструкцію.

При бактеріологічному дослідженні матеріалу, взято- го із піхви через 30 днів після деструкції, встановлено, що вміст біфідобактерій і лактобактерій у достатньому мікробному числі (106 – 107 КОЕ/г) визначався в підгру- пах жінок, які приймали пробіотик: у 17 (70,8 %) в 1А і у 19 (82,6 %) в 2А; в підгрупах порівняння: у 13 (56,5 %) в 1Б і у 14 (65,2 %) в 2Б. Кількість жінок із нормальним біоценозом піхви в 1,3 раза була більшою в підгрупах, пацієнтки яких застосовували після деструкції капсули з Lactobacillus rhamnosus GR-1® і Lactobacillus reuteri RC- 14®. Ефективність терапії в підгрупі жінок після радіохви- льової ексцизії в 1,2 раза вище, ніж після кріодеструкції. Результати дослідження показників місцевого імуні- тету в досліджуваних підгрупах після лікування представлено в таблиці 4.

Слід зазначити, що в підгрупах, жінки яких використо- вували в комплексному лікуванні тіотриазолін і пробіотик, достовірно підвищувались рівні лізоциму та sIgА.

За отриманими результатами, використання тіотриа- золіну в поєднанні із капсулами, що містять Lactobacillus rhamnosus GR-1® і Lactobacillus reuteri RC-14®, в комп- лексному лікуванні сприяло відновленню рівня місцевого імунітету, що впливало на швидкість та якість репарації при різних методах деструкції в лікуванні доброякісних процесів шийки матки.

Отже, для підвищення ефективності терапії добро- якісних процесів шийки матки може бути рекомендований комплекс лікувальних заходів із використанням деструк- тивних методів та застосуванням тіотриазоліну і капсул з Lactobacillus rhamnosus GR-1® і Lactobacillus reuteri RC-14®, що дозволяє поліпшити репаративні процеси, покращити трофіку тканин і біоценоз піхви.

Таблиця 3. ефективність комплексного лікування жінок обстежених підгруп (М±m)

Примітка. Вказана вірогідність р<0,05 між: * – 1А -1Б, ** – 2А-2Б,*** – 1А-2А.

Таблиця 4. динаміка величин показників місцевого імунітету в процесі лікування шийки матки з використанням тіотриазоліну і пробіотика (М±м)

Примітки:

1. *– показники вірогідно відрізняються від контрольних (р<0,05). ** – вірогідні зміни показників у процесі лікування (р<0,05).

Висновки

1. Фонова патологія шийки матки супро- воджується інфекційно-запальними процесами в піхві і цервікальному каналі.

2. Для даної патології шийки матки характерними є зміни місцевого імунітету у вигляді зниження рівня sIgA і лізоциму.
3. Перебіг післяопераційного періоду після деструктивних методів на шийці матки супроводжується порушенням біоценозу піхви у 43,5 % жінок після кріодеструк- ції і у 364 % – після радіохвильової ексцизії.
4. Застосування в комплексному лікуванні фонових захворювань шийки матки вагінальних супозиторіїв з тіо- триазоліном і перорально капсул з Lactobacillus rhamnosus GR-1® і Lactobacillus reuteri RC-14® є патогенетично об- ґрунтованим на післяоперативному етапі для покращення репараційних процесів і відновлення мікрофлори піхви, що дозволяє підвищити ефективність лікування.

Перспективи подальших досліджень

Сукупність представлених даних диктує необхідність по- дальших досліджень у плані вдосконалення алгоритму диференційованого підходу до вибору методу хірургічного лікування доброякісних захворювань шийки з врахуванням віку, причини захворювання, виду патології шийки матки, ступеня поширеності патологічного процесу, стану біоценозу піхви.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Суханова А. А. Лечение патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста при хронических неспеци- фических заболеваниях половых органов / А. А. Суханова // Здоровье женщины. – 2009. – № 2 (38). – С. 138–142.
2. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки : учебное пособие / под ред. О. Е. Баряева. – Иркутск : ИГМУ, – 40 с.
3. Грибова С. Н. Современные представления об этиологии, патогенезе, методах диагностики и лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки / С. Н. Грибов, Г. И. Хрипунова // Саратовский научно-меди- цинский журнал. – 2008. – № 2 (20). – С. 18–23.
4. Грищенко О. В. Роль иммуномодулирующей тера- пии с использованием препарата Генферон в повышении эффективности лечения фоновой патологии шейки матки / О. В. Грищенко, А. В. Сторчак, В. И. Останина // Здоровье женщины. – 2010. – № 7 (53). – С. 142–143.
5. Фомина О. А. Микрофлора влагалища при эктопиях шейки матки / О. А. Фомина, А. Н. Чудайкин // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте. Материалы І Региональной науч.-практ. конф. «Научный потенциал молодежи – будущему Мордо- вии». Вып. 10. – Саранск, 2009. – С. 64.

6. Мусаева К. М. Генетические и иммунологические детерминанты доброкачественных заболеваний : автореф. дисс. канд. мед. наук / К. М. Мусаева. – М., 2009. – 22 с.
7. Звягинцева Т. В. Лечебно-профилактическое действие мази тиотриазолина при местных лучевых повреждениях кожи в эксперименте / Т. В. Звягинцева, С. И. Мирончен- ко, Е. В. Желнин // Експерим. і клін. медицина. – –

№ 3. – С. 54–57.

8. Календжян Ашхен Сетраковна. Особенности биоцено- за влагалища после различных методов деструкции шейки матки : дисс. … канд. мед. наук : 01.01 / Календжян Ашхен Сетраковна. – М., 2011. – 115 с.
9. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Т. 3 / под ред. А. И. Карпищенко. – СПб. : Ин- термедика, 2001. – 544 с.
10. Plasma muramidase: a study of methods and clinical applications / S. Zucker, D. J. Hanes, R. Vogler [et al.] //  J. Lab. Clin. Med.– 1970. – Vol. 75, № 1. – P. 83–92.
11. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц.

– М. : Практика, 1998. – 459 с.

Отримано 11.08.16