Клінічна ефективність мурамілпептидів у лікуванні хворих із рецидивним генітальним герпесом

Упродовж останніх 20 років, у багатьох країнах світу зростає захворюваність на генітальний герпес (ГГ), спричинений вірусом простого герпесу 2 типу (ВПГ2), й меншою мірою – ВПГ 1 типу (ВПГ1) [18, 20]. Медико-соціальна значущість проблеми пов’язана не лише зі збільшенням захворюваності, серйозними ускладненнями ГГ та зниженням якості життя хворих, але й із потенційним ризиком зараження статевих партнерів, труднощами контролю за передаванням інфекції, особливо за наявності безсимптомних та атипових варіантів захворювання [23, 24,26].

Епідеміологія генітального герпесу

За результатами аналізу 2500 робіт, отриманих з дослідницької бази інституту наукової інформатики у Філадельфії (Referent Manager), визначено специфічну для віку та статі поширеність ВПГ-1 та ВПГ2-інфекцій з урахуванням географічного чинника та вивченої популяції на 2002 р. З проведеного аналізу випливає, що частота поширеності ВПГ-інфекції варіює від 0% випадків в Азії (Сирія) до 80% у Південній Африці (80%), сягає в Європі 35%, у Росії – близько 20%, в Україні – 30%.

Аналіз захворюваності на ГГ в Україні та Росії з 1994 по 2000 р. показав, що за зазначений період кількість випадків ГГ збільшилася в 1,8 раз (з 7,4 до 13,0 на 100 тис. населення), а в столицях – у 4,6 раз (з 11,0 до 50,6 на 100 тис. населення). За весь обліковий період, захворювання (у процентному обчисленні) частіше реєструвалося у вікових групах 20-29 років та 30-39 років. Водночас під час оцінювання захворюваності за інтенсивними показниками, на перше місце вийшла група жінок 18-19 років, у якій максимальний показник захворюваності на ГГ сягнув 93,0 випадків (1999), у столицях – 247,7 випадку (2000) на 100 тис. населення цієї статі та віку [9, 12].

У 1995-2000 pp. ГГ реєструвався у жінок частіше, ніж у чоловіків, за всіма віковими групами, причому як за абсолютним обчисленням, так і за інтенсивним показником.

В залежності від клінічної картини ГГ, розрізняють первинний епізод інфекції та її рецидивуючий перебіг. Найбільш небезпечними вважаються атипова форма герпесу та безсимптомний (нерозпізнаний) ГГ, пов’язані зі змінами у вірусному геномі [5].

Проведені в США дослідження показали, що в цій країні ГГ інфіковано приблизно 55 млн осіб, з яких лише 20-25% про це поінформовані; ще менша кількість хворих отримує терапію з приводу захворювання [18]. Це призводить до безконтрольного поширення вірусу та зростання захворюваності на ГГ [30). Такі дані зайвий раз підтверджують, що асимптомне виділення вірусу є важливим джерелом поширення інфекції.

Етіопатогенез та загальні принципи лікування генітального герпесу

Рецидив герпетичного захворювання зумовлений реактивацією латентного вірусу. Збудник, котрий перебуває в латентному стані, зберігається в шкірі, слизових оболонках і лімфатичних вузлах. Він може активізуватися внаслідок впливу хімічних, фізичних, травматичних, гормональних та психогенних чинників. Приблизно у 5% здорових осіб ВПГ міститься у носоглотці, у роті та спинномозковій рідині. Попри значний прогрес у розробці протигерпетичних препаратів, лікування рецидивуючого ГГ і сьогодні пов’язане зі значними методичними та практичними труднощами. Пояснюється це неможливістю переривання тривалої персистенції ВПГ в організмі людини за допомогою біологічних та фармакологічних методів, а також специфічним імунодефіцитом, котрий виникає у хворих на рецидивний ГГ.

Головними завданнями протигерпетичної терапії є: ослаблення клінічних проявів інфекції, запобігання рецидивам та трансмісії інфекції статевому партнеру та новонародженому [14, 17, 25].

Активний пошук протигерпетичних препаратів призвів до створення групи аномальних нуклеозидів (ацикловір та споріднені йому засоби – валацикловір, ганцикловір, пенцикловір, фамцикловір). Однак хіміопрепарати у 100% випадках не запобігають рецидивуванню латентної інфекції; немає даних щодо їх впливу на імунну відповідь організму; недостатньо відомостей про можливість тривалого застосування цих ліків і, що особливо важливо, існують певні обмеження, пов’язані з їхньою високою вартістю [27, 29, 33].

На теперішній час існують два варіанти лікування рецидивуючого ГГ з використанням аналогів нуклеозидів: епізодична та превентивна (супресивна) терапія.

Було показано, що у хворих на ГГ, супресивна терапія має психологічну перевагу перед лікуванням під час загострень [31]. Поліпшення якості життя, котре досягається завдяки призначенню супресивної терапії, відіграє вирішальну роль у такому питанні, як надання допомоги хворим у подоланні наслідків хронічної інфекції, що передається статевим шляхом, і хворі, зрештою, починають активно брати участь у своєму лікуванні.

Ризик передачі ГГ іншим особам є головною проблемою пацієнтів із діагностованим захворюванням [15, 16]. Хоча за останні два десятиліття, завдяки прийманню противірусних препаратів, частота клінічних реактивацій ГГ знизилася [20, 22], тільки нещодавно було доведено, що щоденне приймання цих лікарських засобів знижує частоту субклінічного виділення ВПГ із поверхонь слизової оболонки статевого тракту та кількості вірусів, котрі виділяє хворий [28 32].

Відомо, що у хворих на ГГ формується вторинний імунодефіцит. За даними літератури, рецидив ГГ супроводжується збільшенням кількості Т-лімфоцитів (CD3+) та CD8+-клітин, імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+), числа природних кілерів (CD16+), В-лімфоцитів (CD 19+), сироваткових рівнів IgG та IgM; зниженням індукованої продукції інтерферонів зі зміною їхнього співвідношення. Збільшується кількість СD4+-клітин, котрі синтезують інтерферон-гамма, підвищується рівень прозапального цитокіну – фактора некрозу пухлин-альфа у зішкребу зі слизової оболонки цервікального каналу, посилюється експресія маркерів активації CD25, CD69 та HLA-DR на лімфоцитах. У період ремісії ГГ відбувається низка змін у системі імунітету: знижується рівень Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів (CD4+), зменшується кількість В-лімфоцитів (CD 19+), збільшується кількість природних кілерів (CD 16+), підвищується рівень IgG. Крім того, підвищується сироватковий рівень інтерферонів та пригнічується їх індукована продукція. У 1,5 раза збільшується число CD4+ клітин, котрі синтезують інтерферон-гамма, підвищується вміст фактору некрозу пухлин-альфа у зішкребу зі слизової оболонки цервікального каналу, посилюється експресія маркерів активації на лімфоцитах периферичної крові [11].

Довічна персистенція ВПГ в організмі людини та формування специфічного імунодефіциту, зумовленого дефектами функціонування лімфоцитів та моноцитів, порушенням продукції лімфокінів, робить актуальним питання доцільності введення до комплексу лікування ГГ препаратів з імуномодулюючими властивостями [17]. Проте, більшість закордонних фахівців надають перевагу противірусній хіміотерапії, оскільки застосування імуномодулюючих препаратів, на їхню думку, недоцільне через відсутність загальновизнаної концепції імунодефіциту, котрий виникає за наявності ГГ.

Вітчизняні фахівці [7, 8, 10] вважають за правочинне застосування імуномодулюючих засобів з метою блокади персистенції вірусу. При цьому зазначається, що імуномодулятори мають застосовуватися після попереднього вивчення кількості та функціонального резерву клітин-мішеней імунної системи, оскільки обмеження імунної відповіді, спричинене специфічним імунодефіцитом, не може бути подолано слабким неспецифічним стимулом. Найбільш перспективним їм вбачається поєднання або послідовне використання хіміопрепаратів та імунотерапії.

Мета імуномодуляції – змінити (зазвичай – посилити) імунну відповідь хворого, бажано специфічної, а в нашому випадку – протигерпетичної. Однак такі препарати ще не розроблені, тому лікарі призначають універсальні імуномодулятори. Цим терміном позначають природні речовини та велику кількість лікарських засобів, котрі у лабораторних тестах демонструють здатність змінювати активність деяких клітин імунної системи – наприклад, посилювати утворення антитіл, проліферацію клонів клітин, стимулювати вироблення інтерферонів тощо.

Імуномодулятори представлені трьома класами препаратів:

• ендогенні цитокіни (інтерферони, інтерлейкіни, колонієстимулюючі чинники, фактор активації макрофагів, фактор некрозу пухлин, еритропоетини та ін.);
• екзогенні імуномодулятори природного походження (віруси, мікроорганізми, їх ендотоксини, ліпополісахариди, глюкани, біологічно активні речовини, мурамілпептиди);
• синтетичні високо- та низькомолекулярні препарати (поверхнево-активні речовини (адаптогени), похідні пірану, імідазолу, флуорену, фосфорорганічні сполуки тощо – всього понад тисячу).

Матеріали власного дослідження

У нашому дослідженні в схемі лікуванні рецидивуючого ГГ застосовувався препарат Ліастен (глюкозамінілмурамілпентапептид із клітинної стінки лактобактерій) у вигляді монотерапії. Розробник та виробник – завод біо- та ферментних препаратів «Ензим» (Ладижин, Вінницька обл. Україна).

Підвищуючи функціональну активність клітин імунної системи, Ліастен активує імунний захист організму. Зокрема, він індукує продукцію інтерферонів-альфа, -бета, -гамма, активує нейтрофільні гранулоцити, залучає моноцити (макрофаги) до зони запалення, посилює синтез антитіл проти антигенів інфекційної природи. Препарат значно підвищує ефективність імунного захисту від інфекцій, включно з вірусними. У хворих з ослабленим імунітетом, Ліастен частково або повністю відновлює кількість імунокомпетентних клітин у виснажених популяціях лейкоцитів та лімфоцитів, підвищує ослаблені функції окремих ланок імунітету та імунної системи в цілому.

Ліастен швидко всмоктується в кров, досягаючи органів-мішеней і тому за його допомогою можна ефективно активувати місцевий імунітет, а точніше – ефективно підвищувати здатність тканин до захисту від інфекції та регенерації. Ліастен пригнічує реплікацію вірусів в умовах культури клітин in vitro. Це свідчить про здатність препарату гальмувати вірусну інфекцію безпосередньо в інфікованих клітинах. В умовах організму, противірусна дія Ліастену реалізується за двома напрямками. По-перше, препарат прямо гальмує реплікацію вірусу в інфікованих клітинах. По-друге, він активує механізми імунного захисту від вірусної інфекції: синтез антитіл, клітини-кілери, нейтрофіли, моноцити та ін.

Лікування розпочинали під час загострення ГГ. Препарат призначався внутрішньом’язово глибоко в м’яз за наступною схемою: 2 мг (1 флакон), розчинені у 2,0 мл ізотонічного розчину 1 раз на 4 дні. Для оцінки ефективності лікування використовували такі клінічні критерії: тривалість та тяжкість рецидиву, термін розвитку першого рецидиву від початку лікування, тривалість ремісії після закінчення лікування.

У всіх випадках рецидивів ГГ на фоні лікування, відзначалося значне зменшення числа герпетичних елементів, переважали торпідні форми, зменшувалася вираженість симптоматики та скорочувалися терміни перебігу рецидивів у порівнянні з періодом до лікування.

Таким чином, з усього вищесказаного слідує, що до методів вибору під час лікування ВПГ-інфекцій різного ступеня тяжкості, крім терапії аналогами нуклеозидів, можна віднести призначення імуномодуляторів, наприклад, Ліастену. Цей препарат є ефективним засобом лікування рецидивуючого ГГ, що дозволяє значно прискорити епітелізацію та загоєння герпетичних уражень, зменшує клінічні прояви під час наступних рецидивів, збільшує час ремісії, та в майбутньому дасть змогу досягти повного одужання.

Література

1. Баринский И.Ф., Алимбарова Л.М., Лазаренко А.А., и др. Противовирусная активность пептидного иммуномодуляторов при экспериментальных инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса типов 1 и 2 // Вопросы вирусологии. 2003. № 5.
2. Борисенко Л.К. Сравнительная терапевтическая и профилактическая эффективность алпизарина и ацикловира у больных рецидивирующим генитальным герпесом // Автореф. дисс. к. м. н. М., 1998.
3. Бибичева Т.В., Силина Л.В. Иммуномодуляторы для местной терапии герпес-вирусной инфекции.
4. Бибичева Т.В., Силина Л.В. Лечение рецидивирующего генитального герпеса иммуномодуляторами-пептидами.
5. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпес-вирусная инфекция / Под ред. Соколовского Е.В. СПб., 2000.
6. Никитина Е.Б., Климова P.P., Татищев О.С, и др. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001. № 5. С. 55-58.
7. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Генитальный герпес и беременность // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. Т. 1. № 3. С 77-80.
8. Посевая Т.А., Цукерман В.Г., Шуваева Н.И. Роль герпетической инфекции при эпителиальных дисплазиях шейки матки и опыт их лечения противогерпетическими препаратами //Вопросы вирусологии. 1991. № 6. С. 649.
9. Семенова Т. В., Губанова Е.И., Яцуха М.В., и др. Эпидемиологические аспекты генитального герпеса. Анализ заболеваемости генитальным герпесом в Российской Федерации и в г. Москве за период с 1994 по 1998 г. М., 2000. № 6. С. 26-30.
10. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М., 1986.
11. Шуршалина А.В. Оптимизация методов лечения генитального герпеса у женщин вне беременности // Автореф. дисс. к. м. н. М., 2001.
12. Andersson-Ellstrom A, Svennerholm В, Forssman L Prevalence of antibody, les to herpes simplex virus type 1 and 2, Epstem-Barr virus and cytome-galovirus in teenage girls. Scand J Infect Dis 1995:27:315-18.
13. Barton SA, et al. Guide to the diagnosis and management of Genital Herpes. UK: Prs Wosby-Wolf 1998.
14. Carney O, Ross E, Bunker С A prospective study of the psychological impact on patients with a first episode of genital herpes. Genitourm Med 1994:70:40-45.
15. Corey L, Langenberg AGM, Ashley R, et al. Re-combmant glycoprotein vaccine for the prevention of genital HSV-2 infection: two randomized, controlled trials. JAMA 1999:282:331-40.
16. Corey L. The medical importance of genital herpes simplex infection. Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop. France 1997.
17. Corey L, WaldA. New development in the biology of genital herpes. In: Clinical management of Herpes Virus Infections. Eds. S.L. Sacks, S.E. Straus, R.J. Withey, P.O. Griffiths. Netherlands: IOS Press 1995. p. 43-53.
18. Chnstenson B, Bottiger M, Svensson A, et al. A 15 year surveillance study of antibodies to herpes simplex virus type 1 and 2 in a conhort of young girls. J Infect Dis 1992:25:147-54.
19. Douglas Jm, Critchlow C, Benedetti J, et al. A double-blind study of oral acyclovir for suppression of recurrences of genital herpes simplex virus infection. N EnglJ Med 1984:310:1551-6.
20. Fleming DT, Me Quillan GM, Jonson RE, et al. Herpes simplex virus type 2 in the United States, 1976 to 1994. N Engl J Med 1997:337: 1105-11.
21. Goldberg LH, Kaufman R, Kurtz TO, et al. Long-term suppression of recurrent genital herpes with acyclovir: a 5-year benchmark. Arch Dermatol 1993:129:582-7.
22. Goldmeier D, Johnson A, Byrne M, etal. Psychos-ocial implications of recurrent genital herpes simplex virus infections. Genitourm Med 1988:64:327-30.
23. Hashido M, Lee FK, Naihmias AJ, et al. An epide-miologic study of herpes simplex virus type 1 and 2 infection in Japan based on type-specific serological assays. Epidemiol Inf 1998,120:179-86.
24. Herpesvirus Infections: New Paradigms for a New Millenium. In: Focus. Adis International. Australia 2000.
25. Mindel A. Pshycological and psychosexual implications of herpes simplex virus infections. Scand J Infect Dis 1996;100:27-32.
26. Reitano M, Tyring S, Lang W. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes infection: a large-scale dose range-finding study. J Inf Dis 1998:178:603-10.
27. Sacks SL, Hughes A, Rennie B, Boon R. Famciclo-vir for suppression of asymptomatic and symptomatic recurrent genital herpes shedding: a randomized double-blind, double-dummy, parallel-group, placebo-controlled trial. In: Program and abstracts of the 37th interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, September 28-October1, 1997. Washington D.C.: American Society for Microbiology, 1997: 227. abstract.
28. Sahjose S, Munoz N, Boseh F. Sexually transmitted agents and cervical neoplasia. Int J Cancer 1994:3:358-63.
29. Tateishi K, Toh Y, Mmagawa H, Tashiro H. Detection of herpes simplex virus (HSV) in the saliva from 1000 oral surgery outpatients by the poly-merase chain reaction (PCR) and virus isolation. J Oral Pathol Med 1994;23:80-84.
30. Waddell R. Genital HSV infection: long-term approaches for a lifelong disease. Herpesvirus infections: new paradigms for a new millennium. P. 10-17.
31. Wald A, Corey L, Cone R, et at. Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocom-petent women: effect of acyclovir treatment. J Cm Invest 1997;99:1092-97.
32. Whitley RJ, Weber T, Pass R. Herpesvirus infections in pregnancy. Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop. Spam 1999.
33. Wilson P, Cropper L, Sharp I. Apparent increase in the prevalence of herpes simplex virus type 1 genital infections among women (letter). Geni-tourin Med 1994:70:228.